诺华ofatumumab新适应症审查时间在美遭延迟3个月

编译丨柯柯

诺华及其合作伙伴Genmab于6月2日宣布，美国FDA延长了对其复发性多发性硬化症（RMS）患者自我管理的靶向B细胞疗法ofatumumab（OMB157）的补充生物制品许可证申请（sBLA）审批截止日期。FDA原定6月做出审批决定，现在将这一日期推迟到了9月。

今年2月24日诺华宣布，美国和欧洲的药品监管机构已接受了ofatumumab用于治疗复发性RMS成人患者的上市申请。欧盟计划今年第二季度给出审批决定，目前尚未表示需要延迟。

此次申请基于3期临床试验ASCLEPIOS I和II的积极结果，该研究评估了每月皮下注射ofatumumab 20mg相对于赛诺菲每日一次口服药物Aubagio（teriflunomide）14mg在RMS患者中的疗效和安全性。在这两项试验中，Ofatumumab的疗效均优于Aubagio。通过年度复发率（ARR）进行评估，ofatumumab治疗组均显示出患者复发率高度显著且具有临床意义的降低。同时，确认残疾进展（CDP）延迟时间的关键次要终点尚未达到。

与Aubagio治疗相比，ofatumumab组：

ARR分别降低了50.5％（0.11 vs 0.22）和58.5％（0.10 vs 0.25）（两个研究p<0.001）；

对Gd+T1病变和新的或扩大的T2病变患者均显示出显著的抑制作用，表明新的炎症活动被彻底消除；

在预先指定的汇总分析中，三个月的CDP相对风险降低了34.4％（p=0.002），6个月CDP相对风险降低了32.5％（p=0.012）；

安全性与此前2期临床试验结果一致。

此外，诺华还完成了一项开放标签的2期临床研究APLIOS，以确定通过预填充注射器（如ASCLEPIOS I和II中所用）和自动注射笔皮下注射ofatumumab在RMS患者中的生物等效性。结果表明，ofatumumab提供了一种高效的B细胞疗法，患者可以通过使用自动注射笔这样的用药方式在家中进行自我管理。

Ofatumumab是一种针对RMS的完全人源化抗CD20单克隆抗体，其表位与利妥昔单抗不同。与利妥昔单抗相比，ofatumumab与CD20的结合更紧密，关闭率更低。如临床前研究所示，ofatumumab被认为通过与CD20分子上独特的表位结合而起作用，从而诱导有效的B细胞裂解和耗竭。其选择性作用机制和皮下给药方式可精确递送药物至MS需要消耗B细胞的淋巴结，并可将B细胞保存在脾脏中。每月一次的ofatumumab给药还可以快速补充B细胞并提供更大的灵活性。

Ofatumumab最初由Genmab开发并授权给葛兰素史克（GSK），2015年12月GSK将该药物的所有适应症权利出售给了诺华。该药物于2010年6月获得欧盟EMA批准、2010年4月获得英国药监机构MHRA批准、2012年8月获得加拿大卫生部批准、并于2014年4月17日首次获得美国FDA批准，用于与苯丁酸氮芥联合一线治疗以前未经治疗且不适宜以氟达拉滨为基础治疗的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者，商品名为Arzerra。此后，又被美国FDA和欧洲EMA批准用于CLL复发患者治疗。

如果此次新适应症获得批准，ofatumumab有可能成为广泛RMS人群的首选治疗方法，并且是首个每月皮下注射、易于患者启动和自我管理的B细胞疗法。Ofatumumab的上市还很有可能冲击罗氏的重磅MS药品Ocrevus。2019年Ocrevus的全年销售额达到37.1亿瑞士法郎（同比增长57％），占美国MS市场份额的约40％。但临床上，医生相对更倾向于处方患者可以自我管理的药品，因此诺华十分看重ofatumumab新适应症上市及后续的市场。

Ofatumumab在美国审批推迟或与该药的自身机制缺陷有关。据悉，抗CD20单抗可能导致患者免疫系统减弱。此前在研究也显示出，ofatumumab最常见（发生频率>10％）的不良反应为下呼吸道感染（包括肺炎）、上呼吸道感染、皮疹、贫血、中性粒细胞减少症。在COVID-19大流行期间，使用这类药物将使患者面临更多风险。一些国家已经建议MS患者推迟使用Ocrevus。

参考来源：FDA extends review of Novartis' ofatumumab filing in relapsing MS