FDA COVID-19疗法临床试验指南：欢迎多样化的2期、3期试验设计

COVID-19管线的突出特征之一是多样性，在研药品作用机制所涉范围甚广。在坚持充分的安全性评价的前提下，鼓励2期、3期试验采用具有针对性的多样化试验设计。

今年5月11日，FDA发布COVID-19治疗药物与预防产品开发的最终版指南，对2期、3期临床试验设计采取了灵活的方法，表明愿意考虑各种选择，同时敦促申办方尽早与FDA讨论其临床试验计划。指南表示，FDA致力于支持所有科学合理的方法来减轻COVID-19在临床上造成的危害。但是，与此同时，FDA继续坚持符合传统监管标准的严格临床评估，理想的情况，是采用设立安慰剂对照、随机分组和双盲。

尽早与监管机构互动

上述指南重点关注用于治疗或预防COVID-19的药品与生物制品，并未涵盖康复期血浆和预防性疫苗。今年4月8日发布的生物制品评估和研究指南，涵盖了使用从已康复的COVID-19患者中提取血浆的疗法，同时还鼓励潜在的疫苗生产商垂询生物制品审评与研究中心（CBER），积极寻求监管机构指导。指南指出，候选药物的作用机制，会对研究设计要素产生重要影响，包括从相关人群和终点到安全性评价和随访持续时间在内的多个要素。多样性是COVID-19管线的突出特征之一，在研药品的作用机制，从攻击病毒复制和进入，到中和抗体、抗炎剂、免疫调节剂、干细胞和RNA干扰，覆盖范围甚广。

FDA表示，相关指南的建议，尽管聚焦于具有直接抗病毒活性或免疫调节活性的药物的开发，但“可能适用于”其它类型的产品。该指南同时提醒大家注意：“对于某些生物产品（例如细胞、基因疗法以及血液制品），可能还需要注意其它考量因素。”

覆盖面广

试验应从有文件记录的（最好是经过实验室确认）诊断患者COVID-19严重程度的基线分类开始，使用基于客观测量指标的标准。该指南包括了一个示例，将SARS-CoV-2 患者定义为无症状，或轻度、中度、严重或重度COVID-19感染。

指南强调了应在COVID-19治疗试验中评估的人群范围。临床试验试验环境包括门诊、住院到需要使用机械通气入住ICU的情况。临床环境、人群和疾病严重程度的差异，反过来会影响针对具体试验选择的临床终点的“相关性和适当性”。

今年5月12日，FDA局长Stephen Hahn医生在参议院卫生、教育、劳工和退休金委员会（Senate Health, Education，Labor and Pensions Committee，HELP）听证会上，提到临床开发必须反映COVID-19疾病的不同临床表现。Hahn医生在听证会上表示，希望临床试验针对临床环境，以及大家所面临的治疗类型做出适应性调整。“我们确实了解到，在某些情况下，患有严重COVID疾病的患者，已经有血栓或凝血发作，因此，我们优先考虑对我们认为可能有益的药品的审评……显然，这些试验的临床终点，将不同于抗病毒药。我们正在研究康复的时间。”

指南表示，扩展临床研究的患者入组标准，是解决影响范围如此之广公共卫生危机所必需的，指南敦促申办方在入组患者中，涵盖病情复杂或身体虚弱的患者。FDA表示，并发症发生风险高的人群，例如老年人和免疫机能低下者，或潜在的心血管疾病、呼吸道疾病或肾脏疾病或糖尿病患者，临床试验应予涵盖。指南建议在养老院和其它老年护理机构开展临床试验。响应的临床试验场所，还应包括“种族和少数族裔较集中的地理地点，以招募多样化的研究人群。考虑到在不同地区，预期SARS-CoV-2感染频率会有波动，因此，申办方应重视开设新的临床试验场所，以及可能暂停现有场所的必要性。”

指南指出，“不应将儿童明确排除在有直接受益的前景的临床试验用COVID-19产品的临床试验之外。”FDA承诺“将与申办方合作，尽快就最初的儿科研究计划和任何儿科试验方案达成共识，以避免任何不必要的延误。”指南建议，申办方应具体讨论将成人疗效数据外推到儿童的可能性。”“例如，如果针对成人和青少年的相关药品的给药建议相同，并且预期会有足够的获益，来证明风险的合理性，那么将青少年纳入最初的3期临床试验可能是合适的。”

慎用平台设计方法

FDA强烈建议申办方开展随机、安慰剂控制、双盲的试验，并采用优效性设计。尽管该指南指出，“在某些情况下，进行分散式和/或平台临床试验可能是适当的。”但对于日益流行的平台试验方法，该指南持谨慎态度。

FDA认识到这些方法的潜力和所引起的广泛关注，随着在采用这些方面获得更多的经验，FDA可能会提出额外建议。申办方应一如既往，与FDA讨论其计划。

在抗击COVID-19大流行期间，国立卫生研究院（NIH）正在支持平台试验。今年4月中旬，由NIH、NIH基金会（FNIH）、CDC、FDA、欧洲药品管理局（EMA）与16家生物医药公司，共同发起加速COVID-19治疗干预和疫苗合作计划（The Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines，ACTIV），正在探讨针对不同人群的各种主方案选项。NIH基金会负责合作伙伴关系的高级副总裁David Wooley医生表示，参与合作的各方都同意，采用一种主方案结构，同时检测多种疗法，可能是有效率地开展合作的唯一方法，如果取得成功，可以为这个平台增加份量；在进展不顺利的情况下，也可以灵活地卸载成功希望不大的开发。NIH基金会正在协调ACTIV合作计划。

今年2月，在由NIH发起的第一项COVID-19疗法研究中，已经开始自适应平台试验设计。这项名为ACTT的临床试验，用于检验抗病毒药瑞德西韦与安慰剂对照的疗效。在按照最初的计划对100名患者后的结果规模进行审查后，NIH调整了ACTT临床试验的主要终点。NIH最近宣布，将瑞德西韦与礼来公司抗炎药Olumiant（巴瑞克替尼）联用，进行第二阶段的试验，该试验被称为ACTT2试验。

FDA的指南，确定了适应性设计的一个潜在作用。在有一些数据支持药物的疗效潜力，当相关数据存在局限的情况下，申办方希望在入组大量受试者之前生成一些证据的情况下，适应性设计可以发挥作用。

具有“从概念验证阶段扩展至规模更大的验证性试验的前景”的试验，可以包括“对前瞻性计划的调整”，还应包括叫停可能得不到结果的试验的前瞻性计划的停止标准。指南强调了停止标准，鼓励申办方“纳入前瞻性计划的标准，叫停所有在确认性试验中得不到结果（缺乏有效性）或造成伤害的试验。

应对不断发展变化的环境

FDA注意到，在不断发展变化的COVID-19疗法，“随着其它信息（例如随机对照试验）的涌现，预期医疗照护标准也将随之变化。”FDA预计到，正在进行的试验之外发生的事件，可能会提供重要的新信息，并可能促使对试验设计的修订。因此指南指出，可以接受基于试验之外的信息的有充分动机的变更。

在存在针对特定人群的既定医疗照护标准的情况下，FDA建议开展设立安慰剂对照的优效性研究，将候选药物或安慰剂添加到医疗照护标准中。

指南表示，在存在充分的临床前和初步临床试验的积极证据的条件下，当医疗照护标准发生变化时，与新标准具有系统的作用机制的药物，可采用活性对照物对照的研究设计。例如，当直接作用抗病毒药物成为医疗照护标准时，新的直接作用抗病毒药物候选药物，可以使用活性对照物对照。

终点因人群而异

该指南允许在疗效终点方面有一定的灵活性，建议申办方在开展试验时，根据“临床上对疾病有意义的方面”，对照安慰剂评估候选药物。针对不同的患者群体、疾病严重性和临床情况，可能需要在不同的时间点评估不同的终点。然而，总体上，“时间窗口应足够长，以确保捕获与患者状态、治疗和COVID-19进展有关的重要事件。”此外，“申办方应解决其终点定义中可能出现的复发问题，以确保对响应的持久性进行充分评估。”

该指南列举了一些重要临床结局测量指标的示例，强调了对明确定义和具体临床标准的总体要求。指南建议纳入呼吸衰竭测量指标、机械通气或住院需求、持续临床恢复（症状解决）和"持续改善的客观测量指标"，例如恢复到能够自主呼吸，或基线输氧需求。

FDA指南参考了世界卫生组织COVID-19研发蓝图（R&D Blueprint and COVID-19）中规定的测量临床状况的分级量表（ordinal scale），其中列出了“使用表位表评估的适当时间点的临床状态”，作为在严重或危急的COVID-19患者中试验的终点。指南指出，适用的分级量表包括“按临床重要性排序”的多种受到关注的临床结果。世卫组织分级量表的打分从0分（未感染）到8分（去世），并跟踪包括输氧治疗和机械通气在内的测量指标。这是在行业和政府赞助的3期研究中最常用的分级量表。

门诊试验可能着眼于患者在设定时间内住院的比例，例如28天，或持续临床康复的时间。指南规定，不应将病毒学终点作为3期试验的主要终点，原因在于，“病毒减少幅度和时机（timing）与患者自我感知的临床获益、机能或生存率之间，目前还没有既定的预测关系。也没有确定临床相关病毒学测量指标的最佳样本大小、时机和检定。”

然而，指南特别指出，病毒学测量指标可以作为3期研究中适合的次要终点，并可用作支持3期临床终点研究的2期试验的主要终点。“采集病毒学数据并评价抗病毒药物的耐药性（antiviral resistance），是COVID-19药物开发的重要组成部分。”

蹄急步稳，快慢有度

抗击COVID-19大流行的紧迫性，大大加快了药物开发的步伐，但在开展充分安全性评价的必要性方面，没有任何妥协。因此，“如果希望快速入组，在给大量受试者用药之前，额外的安全数据是必要的。”FDA指南建议在试验中建立一个“入组暂停键”。

FDA表示，“在这种情况下，入组将暂时停止，”临床试验数据监督委员会将在评估数据之后，建议是否终止试验或给药组，或恢复入组。

指南还建议，在严重COVID-19或患有严重合并症的患者中，使用标准化毒性分级表，也就是NIH的艾滋病部门（Division of AIDS，NIH）与国家癌症研究所（the National Cancer Institute，NCI）制定的毒性分级表。

后续指南

与通常的做法不同，这份最终版COVID-19治疗药物与预防产品开发指南并没有经过先公布指南草案征集建议和意见。FDA认为，对于该指南，采取通常的方式，在公布最终版之前征集公众的建议与意见，不具可行性，也不适当。而指南的生效期，也只是限于2020年1月31日美国卫生与公众服务部（HHS）宣布的COVID-19突发公共卫生紧急状态期间。

但在将来，紧急状态结束时，并不意味着FDA就COVID-19治疗药物与预防用品开发提供指导的结束。FDA预期，在贯彻实施该指南方面获得的经验，将有助于FDA更广泛地协助申办方在COVID-19治疗药物临床开发方面的工作。因此，在公共卫生紧急状态终止后的60天内，FDA计划根据征集到的建议、意见和内部讨论，做出适当变更，修订和取代现行指南。