COVID-19大流行期间 FDA临床试验指南暨五次更新修订盘点

在发布后不到两个月的时间内，FDA五次修订相关指南，这样“频繁”修订“自发布之日期立即生效”的指南的情况，并不多见。如何在严格遵守相关法规的前提下，充分发挥监管灵活性，根据实际情况，做出适时调整？在确保临床试验完整性和安全性的同时，如何充分利用工具箱里的适用工具，化解难题，最大程度地降低疫情所带来的损失，保障临床试验的推进？

应对百年未遇的大流行，除了医院需要重新配置、调整力量之外，遏制COVID-19全球传播相关的众多措施，包括保持社交距离等，这些措施无可避免地影响到新药开发以及其它医药产品的开发进程。公共卫生监管机构与药品监管机构认识到，临床试验场所关闭、旅行限制、受试药品供应链中断，受试者、医务人员接触或感染COVID-19的风险，这些客观难题，会导致难以符合临床和人体试验规程所规定的具体流程。尽管受到干扰，但是，无论在任何情况下，对于确保药物开发的完整性和安全性的严格要求，都不容有任何妥协。

为了保持临床试验的完整性，最大程度地减轻无限期搁置临床试验带来的损失，FDA发布了相关指南，支持对重要的研究和新疗法的探索。此外，卫生与公众服务部（HHS）人类研究保护办公室（Office of Human Research Protection，OHRP）发布了指南，协助研究者合理应用人体受试者保护法规。

在COVID-19大流行中发布的新指南与修订

在符合保持社交距离的前提下，减轻临床试验的中断，需要符合研究方案所规定的依从性标准。为了应对这些特殊情况，FDA已发布并数次修订相关指南，在COVID-19大流行期间，协助申办方和研究者确保临床试验的完整性和临床试验参与者的安全。

FDA对在COVID-19大流行期间开展临床试验的指南

2020年3月18日，FDA发布《在COVID-19公共卫生紧急状态期间，开展医药产品临床试验的指南》(下文称为FDA指南)。这份面向行业、研究机构和伦理审查委员会（IRB）的指南，为申办方提供了在COVID-19大流行期间，在确保受试者安全，符合药品临床试验质量管理规范（GCP）的同时，最大程度地降低临床试验完整性所面临的风险的具体指导。

依据FDA的相关指南规定，建议申办方与研究者和伦理审查委员会（IRB）协商，确定是否可以继续参与试验，来最大程度地保护参与者安全。由于参与者可能无法前往研究场所完成临床试验方案所规定的诊视，因此申办方可能会考虑能够确保安全诊视的替代方法，例如，通过电话联系、虚拟访问等方式。对于医疗保健系统强制执行的COVID-19筛查程序，除了作为新研究目标的一部分，要求采集相关数据的情况之外，无需在方案修订中报告。

依据FDA发布的指南规定，为了消除直接危害，或保护研究参与者的生命，如果必须变更试验方案，那么在IRB批准之前，或在对新药临床试验或器械临床试验申请（IND或IDE申请）做出修订之前，发起方可以做出变更，但必须事后报告变更。申办方必须在病例报告表中，说明由于研究诊视方式的变更，或患者停药，以及因COVID-19大流行相关的原因而导致信息缺失的依据。如果需要对疗效评价做出变更，FDA建议申办方与适当的审评部门协商，讨论针对疗效终点的数据采集方案的变更，例如，改为虚拟评价，或推迟评价。

最后，如果相关政策与流程尚未就位，则FDA建议申办方制定相关的政策和流程，以保护大流行期间的试验参与者。对于受COVID-19大流行影响的所有临床试验，FDA要求，申办方在临床研究报告中说明对由相关应对措施而中断的研究所采取的应急措施，列出受中断影响的所有参与者，并分析、讨论应对COVID-19大流行措施对研究报告的安全性和有效性结果的影响。依据21 CFR 312.30（b）与21 CFR 812.35（a）规定，随着政策与流程的变更，可能需要对相关法案做出修订。

FDA指南的五次后续修订

3月27日第一次修订

2020年3月27日，FDA对上述指南做出更新，以问答的形式，首次在相关指南附录中阐述了受COVID-19疫情影响，有关临床试验所面临挑战的更多具体信息，例如如何确保患者安全，如何获得被隔离患者的知情同意等。3月27日更新的指南附件中，共包含10条问答。紧接着，又在4月16日、5月11日和5月14日相继发布的指南修订中，做出更多的适时迭代更新，相关的问答总数增加到22条。

4月16日第二次修订

4月16日新增的问答，主要关注在电子和远程功能受限的情况下，如何为申办方提供帮助。例如，如果研究者无法获得电子版知情同意，将可以采用其它方式，包括通过传真、电邮文件记录，或是通过电话开展知情访谈。在事先给予充分考虑的条件下，通过远程执行和基于访谈的结局评价，以及以远程方式对相关试验场所开展监督巡视，被认为是适当的。依据更新后的指南规定，如果申办方遇到技术困难，并已垂询了FDA负责电子提交的人员，那么，申办方可提出在限定时间段内豁免eCTD的请求。依据更新的附录，在受试者无法从试验场所获得受试药品，但相关产品已获得FDA批准用于其它适应症的情况下，允许使用市售的药品。在这种情况下，申办方应偿付受试者购买市售药品的费用。

5月11日第三次修订

5月11日新增的问答，涉及替代实验室或影像中心，以及采用视频会议以及上市后要求（post-marketing requirements，PMR）。对于是否采用替代实验室或影像中心提供的数据，相关替代机构的适用性，取决于临床试验方案所规定的具体流程是否与资质标准、安全性评价或终点评价相关。也就是说，如果进行实验室检测或影像检测来评价安全性，就可以使用替代机构，只要这些机构按常规执行相关流程即可，例如，血常规、胸部X光片等。然而，如果将实验室检测或影像学评价的结果用作正式假设检验的依据，则申办方应就替代机构是否适用，向审评部门咨询。同样，还应就使用替代实验室或影像中心执行基线检测与审评部门讨论，以表征受试人群的特征。开展检测的所有替代实验室，都应持有临床实验室改进修正案（the Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）的认证，并符合依据该法案制定的其它规定的要求。

此外，在采用视频会议进行远程巡视时，FDA建议申办方考虑对研究者或研究人员进行培训，确保保护受试者隐私权的相关规程就位，并要求在参加视频会议之前，确认研究者和试验参与者的身份。新修订指南的附录指出，通过视频会议的互动，不被视为电子记录，因此不受针对电子记录与电子签名的21 CFR Part 11的约束。

更新的附录同时指出，FDA指南适用于所有临床试验，包括作为上市后要求（PMR）所需开展的临床试验。如果申办方预期，由于COVID-19导致的相关问题，会导致节点或在药品或生物制品临床试验所要求的到期日期延迟，FDA应鼓励申办方立即通知FDA，提出具有可行性的经修订的节点，用于中期、临床试验完成，以及最终报告提交的节点。同样，如果预期在完成上市后器械研究的节点方面出现延迟，还应鼓励申请人联系FDA，并提出经修订的节点。在就可能发生的延迟进行相互沟通交流时，申办方应提供说明，解释COVID-19如何影响达到最初设定的节点的能力。

5月14日第四次修订

在5月14日发布的更新中，FDA提供了有关严重不良事件（serious adverse events，SAEs）报告的建议。FDA强调，如果SAEs属于意外，但存在将SAEs与研究药物相关的合理的可能性，应报告SAEs。如果在根据IND申请开展的正在研究的已批准药物的临床试验期间，发生了意外的SAEs，同时申办方确定SAEs与受试药品的用药有关，就必须在IND安全报告中报告相关的SAEs。如果SAEs在临床实践过程中，或在临床试验期间发生，并显示可能存在与之相关的新的严重风险，则应提交IND安全报告。为了评价COVID-19并发症与受试药品之间是否存在因果关系，FDA建议申办方，将在受试药品组感染COVID-19的试验参与者的SAE发生率，与对照组或外部人群中观察到的SAE发生率作比较。

6月3日第五次修订

今年6月3日发布的指南修订版，补充了有关获取知情同意的电子签名信息，以及在临床试验过程中进行远程评价的说明。FDA认识到，由于大流行后发生的变化，方案偏差会难以避免。因此，这份指南新增一个新的问答项目，涉及对生成电子签名的临床试验记录电子系统21 CFR Part 11的合规。新修订的问答，特别引用了FDA的COVID MyStudies应用，作为获得知情同意的可接受电子方法的示例。该应用现已在Android和Apple平台上提供下载。

FDA并没有认证现有的软件系统是否符合联邦法规对电子签名的要求，但供应商可以向申办方提供信息，以便评估是否合规。如果没有符合21 CFR Part 11要求的电子签名系统，就必须采用其它方法来获得所需的签名，可采用墨水笔签名、手写笔签名，或者是相关文件上能够打印输出并保存的手绘电子签名。

对指南的修订更新，还增加了有关远程临床结局评价（COA）问答的信息。FDA在更新中纳入了四种单独的COA类型，在COVID-19紧急状态情况下开展的临床试验中，可以远程方式操作。这四种COA类型，包括基于绩效的结局，基于访谈的临床医生报告结局，患者报告结局，以及观察者报告结局。指南认识到，一些申办方可能正在对试验参与者亲自做一些评价；同时，出于安全考虑或当地政府的指导原则和限制，对其它试验，可能采用远程评价方法。

指南表示，在决定是否改变其临床试验方案以纳入远程临床结局评价（COAs）时，申办方应评估一套涵盖一般性和特殊性的考虑因素。一般性的考虑因素，包括数据中变异增加的可能性，拥有适用的技术，确保适用的文件记录，审计追踪，以及给定评估方法的总体可行性。

对于以绩效和访谈为基础的临床研究结局，申办方应考虑，远程评价方法是否适用于所评价的临床研究结局。研究者应接受适当的远程评价管理培训。同时，应评价临床试验参与者的环境，确保隐私权保护、安全性和适用性。

根据新修订的指南，当部分评价不能以远程接触方式完成时，研究者应采用文件记录，申办方应该在临床试验数据集中，报告不能以远程方式完成的评价部分。申办方应考虑，远程采集的信息是否足以可靠地评价临床结局，并支持相关研究得出可靠稳健的结论。

对于患者报告和观察者报告的结局，新修订指南中列出的具体考虑因素包括，在从面对面评价转换为远程评价时，有可能会遗漏数据。同时应该注意，在从纸质或电子结局评价转换为口头管理式的评价时，是否会导致偏倚。指南特别阐明，通过口头管理式评价方法采集的数据，并不能取代必要的安全监控。

指南表示，为了最大程度减少评价过程中采用口头管理方式可能带来的偏倚，申办方应该确保访谈员接受培训，并在访谈时使用事先准备好的访谈脚本。申办方也可以考虑使用自动虚拟访谈员，或经过培训的中立的第三方访谈员来远程管理评价。

OHRP针对研究行业的指南

卫生与公众服务部（HHS）人体研究保护办公室（OHRP）发布的相关指南，针对更广泛的卫生保健研究行业。2020年4月8日OHRP发布COVID-19 OHRP指南（下文称为OHRP指南），以协助研究者在COVID-19大流行期间，合理应用人类受试者保护法规（45 CFR Part 46）。在所针对的目标受众与重点方面，OHRP发布的相关指南有别于FDA发布的相关指南。OHRP发布的相关指南，针对所有医学研究者，并通过强调保护人类受试者，来强调公共卫生和安全的优先事项。依据OHRP指南规定，出于临床或公共卫生原因而采取的措施，不被视为研究规程，在实施之前不需要伦理审查委员会（IRB）批准。例如，在相关医院实施的患者强制性COVID-19筛查程序，不需要IRB审核。同样，相关机构与公共卫生机构共享筛查结果，也无需IRB批准。OHRP指南指出，45 CFR Part 46中的人类受试者保护条例，为这些情况提供了灵活性，使研究者可以将一些公共卫生监督活动纳入研究范围。例如，依据公共卫生部门授权，在相关情况下，研究者可以事先不经过IRB批准，开展信息或生物标本的采集和检测。同样，如果法律有相应要求，也不得阻止研究者向公共卫生结构报告带有可单独识别的信息的特定检测结果（例如COVID-19检测结果）。

在与OHRP对公共健康和安全的承诺保持一致的前提下，OHRP指南指出，研究者可以在IRB审查和批准之前，对之前已获批准的研究进行变更，确保消除对受试者的任何明显或直接的危害。针对所面临的现实情况，OHRP指南指出，可以接受将面对面诊视转换为电话诊视，或者取消不必要的学习诊视，降低COVID-19传播的风险。对之前获批的研究进行的这类变更，可以随时提交给IRB。此外，IRB可以使用加快审查程序来审查和批准对相关研究的轻微变更。OHRP指南还讨论了中止研究的情况下的报告要求，在这种情况下，应仅报告IRB中止或已批准研究的终止。由机构办公室或研究者暂停或终止的已批准研究，无需向OHRP报告。

在此需要提醒各位读者注意的是，本文介绍的OHRP指南的相关内容，只限于与临床试验有关的特定部分，并不是OHRP指南的全部内容。OHRP指南的详细内容，请参阅参考资料[2]。

结语

FDA发布的相关指南，重点在于确保药品开发过程中临床试验的完整性，而OHRP发布的相关指南，重点在不指导范围更广泛的医疗研究界确保人类受试者的安全与保护。法规规定为行业运作划定了标杆。通过明确做什么和不做什么，确保遵守法规，能够保证研究者心无旁骛，确实把好钢用到刀刃上。而监管机构发布的指南，尽管在FDA指南上标明“包含不具约束力的建议”（Contains Nonbinding Recommendations），但监管机构的指南，提供了比法规修订、制定更为灵活、快捷的方式，在确保遵守法规的前提下，能够使大家专心致志，始终对准目标。

在发布后不到两个月的时间内，FDA五次修订相关指南，这样“频繁”修订“自发布之日期立即生效”的指南的情况，并不多见。除了反映COVID-19大流行对临床试验带来的前所未有的影响之外，指南的修订过程，也反映了药品监管机构和公共卫生机构，在确保药物开发的完整性和安全性的前提下，审时度势，因势利导，为最大程度降低疫情带来的损失所做的努力。