CAR-T又有新用途 这次是逆转细胞衰老相关疾病

嵌合抗原受体（CAR）T细胞的出现，已经改变了难治性血液癌症的治疗方法。这些经过基因工程改造的免疫细胞可以精确地寻找并摧毁癌细胞。现在，美国纪念斯隆•凯特琳纪念堂（Sloan Kettering）的科学家正在挖掘CAR-T细胞的新用途，将它们用于逆转由衰老引起的疾病。这种疾病的范围很广，例如纤维化肝病、动脉粥样硬化和糖尿病等。相关研究结果发表在最新一期《Nature》杂志上。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9

衰老是一种组织中的慢性“警报状态”。进入衰老，意味着细胞周期的停止，阻止老化、受损或癌前细胞（premalignant cells）分裂。衰老细胞分泌一系列复杂的因子，这些因子可驱动称为衰老相关分泌表型（SASP）的反应。SASP发出“帮助我”信号，“唤醒”免疫系统的T细胞和NK细胞，促进衰老细胞的清除。在这些情况下，衰老是暂时的，有利于有机体。

然而，衰老是一把双刃剑。当衰老细胞滞留时，它们会促进慢性炎症，进而导致与年龄相关的疾病，例如动脉粥样硬化、癌症和纤维化。因此，靶向消除衰老细胞已成为一种有前途的治疗思路，美国纪念斯隆•凯特琳纪念堂的研究人员证实了这一想法的可行性。

CAR T细胞可用于去除衰老细胞

具体来说，为了找到针对衰老细胞的抗原，研究人员分析了人类和小鼠衰老细胞中发现的跨膜蛋白的表达，结果发现了尿激酶型纤溶酶原激活受体(uPAR)。对先前发表的关于人类组织中蛋白和RNA表达的数据进行的检查显示，uPAR要么未被检测到，要么在人体的大部分器官(包括中枢神经系统、心脏和肝脏)中以低水平存在。然而，研究人员最新发现，uPAR在体内和体外衰老细胞中都有高表达。有趣的是，缺乏跨膜区域的一种可溶性uPAR (suPAR)是SASP反应期间分泌的一种成分。suPAR的存在是一些慢性疾病的标志，包括糖尿病和肾病。

随后，研究人员设计了靶向uPAR的CAR-T细胞，并在几种与衰老相关的疾病（包括癌症和肝纤维化）的小鼠模型中对其进行了测试。结果发现，靶向uPAR的CAR T细胞治疗消除了肝癌和肺癌小鼠模型中的衰老细胞。同样，当与先前证明可诱导这种癌症类型衰老的药物（Navitoclax）一起使用时，CAR T细胞可改善肺癌小鼠模型的存活率。

该团队的下一步将是确定uPAR定向的CAR T细胞是否可以有效抵抗其他与衰老相关的疾病，包括动脉粥样硬化，糖尿病和骨关节炎。最终，他们希望开发出可用于人类的细胞。

参考资料：

[1]T cells engineered to target senescence.

[2]CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases.