罗氏、礼来、武田等都有布局 “外泌体疗法”有多神奇？

转自：医药观澜

在人体内，时时刻刻都进行着细胞间的能量转换、信息识别与传递、物质运送等基本生命过程，而这些过程的准确进行离不开细胞内的“物流系统”——囊泡，外泌体（exosomes）就是囊泡的一种。囊泡就像“邮递员”，它们可以将待运输的分子（蛋白质、核酸等）打包，并在准确的时间将其送到准确的地点。2013年，发现“细胞囊泡运输调控机制”的科学家已获得了诺贝尔生理学或医学奖。这一重大发现开启了人们对外泌体研究的热潮。

目前，外泌体已成为研究人员开发药物运输载体和靶向给药的理想对象之一。Evox、Codiak BioSciences、Capricor等许多新锐公司都在专注于外泌体疗法的开发。大型医药企业也已开始关注这一领域，近年来，罗氏（Roche）、武田（Takada）、礼来（Eli Lilly and Company）已经分别与拥有这一创新技术平台的公司达成多项高额合作，开发外泌体靶向疗法。

那么，外泌体究竟是何方神圣？它因何如此备受关注呢？

借细胞的信号“邮递员”送药

外泌体于1983年首次被发现，是由细胞分泌的一种细胞外膜状脂质囊泡，大小在30 nm 至120 nm之间。人体的几乎所有细胞都会分泌外泌体，在血液、唾液、脑脊液、母乳等几乎所有体液中，都有外泌体的分布。

起初，外泌体被认为是细胞的“垃圾”，是细胞排泄废物的一种方式。随着大量研究的开展，研究人员逐渐发现外泌体是细胞间的信号“邮递员”，可以携带核酸（DNA、RNA）、可溶性蛋白质、脂质等多种生物大分子，并通过表面分子与受体细胞表面受体结合，将其内含物递送至受体细胞内，进行细胞间的信息传递。

作为天然的细胞间信息载体，外泌体因其天生身材娇小（纳米级），稳定性、生物相容性、通透性、低毒性和低免疫原性等优点，成为了研究人员开发药物运输载体的理想对象之一。包括小分子药物，mRNA、miRNA、siRNA类基因药物，蛋白质类药物等等都可以装载到外泌体上。

基于外泌体的药物有可能通过给药到达目前其他药物给药技术无法到达的细胞和组织，从而解决基于蛋白质、抗体和核酸治疗的一些局限性。此外，由于血脑屏障阻止血液中的分子进入大脑，因此大脑对各种药物开发来说是特别难的靶点。而外泌体可能是绕过这个屏障的一种方法。

外泌体运输药物的优势

作为细胞来源的“天然纳米颗粒”，外泌体兼具细胞介导药物输送和纳米载体高效运输药物的双重优势。与传统的纳米载体相比，外泌体在药物和基因递送方面有许多其它优势，其中包括：

不同来源的外泌体表面分子不一样，对受体细胞有一定选择性，治疗上更有利。

在血液中表现出了更强的稳定性，使外泌体在生理和病理条件下都可以在体内长距离运输。

脂质体对亲水性物质的包装效率较低，其在递送核酸方面受限制。外泌体具有亲水性核心，使其能够包裹可溶性药物。

纳米级的身材使它们穿越各种生物屏障（如细胞质膜和血/脑屏障），并通过增强的通透性和保留效应选择性地渗入诸如肿瘤或发炎组织的病变中。例如，研究发现，树突状细胞来源的外泌体与靶向肽结合，可以穿过将药物输送到神经系统的主要障碍——血脑屏障（BBB），将治疗性siRNA安全有效地输送至大脑中。

与人工制造的药物载体相比，特殊细胞来源的外泌体，由于他们特殊的表面分子能够避免与调理素蛋白、抗体、凝血因子等产生相互作用，从而避免了体内产生免疫反应。

新锐领航，礼来、武田、罗氏等大型药企通过合作加入

目前，许多公司都在开发外泌体载体输送多种药物，用于治疗癌症、中枢神经系统等多种疾病。礼来、罗氏、武田等一些大型医药企业也在通过合作的方式，来利用这一创新药物载体开发创新疗法。以下仅介绍部分几家公司在这一领域的布局，供读者参阅。

1、礼来公司

2020年6月9日，礼来公司与Evox达成一项12亿美元的合作协议，以利用其外泌体技术平台来开发和递送RNA干扰药物和反义寡核苷酸药物(ASO)，治疗中枢神经系统疾病。

Evox是一家专注于利用和改造外泌体的自然输送能力，开发全新的生物疗法的公司。该公司开发的DeliverEX技术平台可以设计和修饰外泌体，并将药物装载到外泌体中靶向运送到目标器官，包括中枢神经系统和其他药物传递技术无法触及的细胞和组织。

据悉，礼来与Evox合作中，Evox将负责外泌体工程设计，以实现大脑/中枢神经系统靶向性、药物装载和分析以及一些体外测定法开发，并为初始体内研究提供材料。在完成临床前概念验证研究后，Evox将向礼来转让任何候选药物和技术。

2、武田

2020年3月，武田也与Evox公司达成一项8.82亿美元的合作，以利用其外泌体药物递送技术开发针对五种蛋白质替代疗法和mRNA疗法治疗罕见病，包括C型尼曼-皮克病等。Evox将负责推进项目以进行IND申请，并在1期临床及之前生产制造外泌体。

根据该协议的条款，Evox有望获得高达4400万美元的预付款、近期里程碑和研究资金。如果所有五种产品都能成功推向市场，武田需向Evox支付高达8.82亿美元。此外，Evox还将有资格获得此次协议中所开发产品上市销售后的分层特许权使用费。

3、罗氏

2018年7月，罗氏与PureTech Health公司达成一项总额超过10亿美元的多年合作协议，利用PureTech乳源外泌体平台技术（可促进复杂荷载物如核酸、肽和小分子的口服给药），用于递送罗氏反义寡核苷酸（AON）平台所开发的药物。根据协议，PureTech将收到一笔总额达3600万美元的预付款、研究支持及早期临床里程碑款项，同时还将有资格获得总额超过10亿美元的里程碑款项和及未公开具体数量种类产品的特许权使用费。

据介绍，PureTech公司的乳源外泌体技术设计非常独特，可促进复杂有效载荷（如核酸、多肽和小分子）的口服应用。这些外泌体被认为可以通过淋巴系统进行传递，并且可能以新颖的方式靶向免疫细胞。这一技术这有望帮助解决基于寡核苷酸的药物开发中所面临的核酸口服给药的挑战。

4、Codiak BioSciences

Codiak公司成立于2015年，该公司专有的多功能外泌体工程和制造平台engEx，可利用外泌体的载体特性，将一系列药物分子（包括小分子、多肽、细胞因子等）整合到外泌体表面或囊泡内部，以递送到目标位置。这一技术平台还可以对工程化改造的外泌体进行精确修饰，针对药物靶点和理想的作用位点，优化对特定细胞类型的传输。

exoSTING是Codiak公司设计出的主要外泌体治疗候选药物之一，含有强效小分子STING（干扰素基因刺激剂）激动剂，专门针对抗原呈递细胞（APC）中的STING路径。exoSTING已经在各种临床前研究中进行了评估，包括难以进行检查点治疗的同系肿瘤模型。

Codiak公司的技术平台也获得了其它公司的青睐。2019年1月，Jazz Pharmaceuticals公司和Codiak公司达成一项超过10亿美元的合作。根据合作协议，两家公司将针对5个靶点开发候选的外泌体治疗方案。这5个靶点集中于目前已经在血液恶性肿瘤和实体肿瘤中经充分验证的致癌基因，同时也是现有方法无成药性的分子靶点，包括NRAS和STAT3。

5 、ExoCoBio

ExoCoBio成立于2017年1月，是一家专注于开发基于干细胞来源外泌体的创新生物药物等产品的公司。自成立以来，ExoCoBio已完成了多轮融资，包括1100万美元A轮融资、2700万美元B轮融资。

该公司选择的是干细胞外泌体。研究发现，干细胞分泌的外泌体被发现可以刺激细胞或组织再生，可广泛应用于皮肤和毛发等，且具有如下特点：外泌体是干细胞旁分泌作用的一种媒介（旁分泌效应）；它可以与在现有的开发组合物或方法进行组合；它可以被设计成包含特定成分；可以被工程化靶向特定细胞类型或组织的功能；相比细胞治疗，安全性高。根据ExoCoBio早前在Stem Cell Research and Therapy杂志上发表的科学论文，干细胞来源的外泌体能够显著改善特应性皮炎，抑制多种炎症靶点。

6、 Capricor Therapeutics

Capricor是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现、开发和商业化用于治疗和预防疾病的“first-in-class”细胞疗法和外泌体疗法。该公司拥有从心肌球来源的细胞（CDC）中分离纯化外泌体技术。他们设计的外泌体CAP-2003提供了独特的潜力，不仅可以作为提供治疗的载体，还可以作为治疗药物。临床前研究表明CAP-2003具有治疗炎症和纤维化疾病、杜氏肌营养不良症的潜力，发现它们可以减少细胞死亡并减少纤维化或瘢痕形成。

外泌体作为药物载体仍面临挑战

虽然外泌体在药物载体领域具有很大的应用潜力，但目前仍然存在很多挑战。由于不同细胞来源的外泌体成分不同，其潜在的生物功能也有较大的差异，所以选对外泌体的来源细胞是能否达到最佳治疗效果的前提。其次，肿瘤来源的外泌体含有的肿瘤相关抗原和免疫抑制分子能够下调免疫系统的应答，还能传递某些抑制信号，肿瘤来源的外泌体作为递药载体可能存在一定的安全隐患，未来还需进行系统评估。此外，外泌体规模化生产的普适性也是一个问题。

最后，我们希望随着研究的开展和技术的进步，外泌体作为药物载体的研究可以取得快速的进展和新的突破，早日造福患者。