FDA批准首个治疗肢端肥大症的口服疗法

编译丨柯柯

商业化阶段生物制药公司Chiasma近日宣布，美国FDA批准其MYCAPSSA®（octreotide，奥曲肽）胶囊用于使用奥曲肽或兰瑞肽（lanreotide）出现治疗反应和耐受性的肢端肥大症患者的长期治疗。据悉，MYCAPSSA该公司首个获批商业化的产品，也是FDA批准的首个口服生长抑素类似物（SSA）。

肢端肥大症是一种罕见的慢性疾病，其特征是过量产生生长激素和胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）激素，需要接受长期繁重的注射治疗。该疾病常见的症状是面部变化、剧烈的头痛、关节痛、视力障碍以及手、脚、舌头和内脏器官肿大。与该疾病发展相关的严重健康状况包括2型糖尿病、高血压、呼吸系统疾病以及心脏和脑血管疾病，如不加以治疗，有时甚至危及生命。Chiasma估计，肢端肥大症在美国影响约24000人，约有8,000例患者正在接受可注射的SSA长期治疗，其中大部分是在切除导致生长激素分泌过多的垂体瘤手术失败后。

MYCAPSSA是奥曲肽的一种口服缓释胶囊剂型，主要成分奥曲肽是一种八肽，可在药理上模拟天然的生长抑素。由化学家Wilfried Bauer于1979年首次合成，1988年在美国首次获准使用。它比天然激素更有效地抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素。

octreotide分子结构

MYCAPSSA旨在取代目前使用生长抑素类似物治疗的注射方案，但除了解决注射部位反应问题和部分注射剂自身的不良反应，MYCAPSSA也有和注射剂相似的奥曲肽安全性问题。该药处方信息中描述的重要不良反应包括胆石症和胆石症的并发症、高血糖和低血糖、甲状腺功能异常、心功能异常、维生素B12水平降低或检测异常。

事实上，2016年Chiasma就已申请MYCAPSSA上市，但当时FDA基于对关键的三期临床试验的设计考虑，否决了该药的批准申请。这一挫折导致Chiasma几乎解散，对已组建处理药物商业化的65名全职员工团队进行了33%的裁员。针对FDA完整回复信中提出问题沟通后，Chiasma启动了3期临床试验CHIASMA OPTIMAL。

Chiasma官网显示，此次批准是基于针对随机、双盲、安慰剂对照、为期9个月的3期临床研究CHIASMA OPTIMAL的阳性结果，以及MYCAPSSA所有3期临床试验的安全数据。该试验根据由肢端肥大症[平均IGF-1≤1.0×正常上限（ULN）]引起的IGF-1水平，招募了56例经注射生长抑素类似物（奥曲肽或兰诺肽）生化控制的肢端肥大症成年患者。这些患者在最后一次手术治疗后也证实了活动性肢端肥大症，当时的IGF-1升高值≥1.3×ULN。患者按1:1随机分配到奥曲肽胶囊组或安慰剂组中。

患者的剂量从每天40毫克（早上一粒，晚上一粒）滴定到最多每天80毫克（早上两粒，晚上两粒）。试验过程中，任何一个治疗组中符合预先确定的停药标准或因任何原因停止口服治疗的患者被视为治疗失败，恢复原来的注射治疗，并在试验剩余时间内进行监测。试验的主要终点是在9个月时间、双盲、安慰剂对照期结束时维持生化反应的患者比例，使用最近的两个IGF-1水平的平均值≤1.0×ULN（在第34周和第36周评估）进行评估。分层次要终点包括：与筛查相比，在第36周维持生长激素应答的患者比例；连续两次就诊的IGF-1水平>1.0×ULN；连续两次就诊的IGF-1水平≥1.3×ULN；需要恢复到先前治疗的患者比例。结果显示，试验达到了主要终点和所有四个次要终点目标。

日前Chiasma在与分析师的电话会议上透露，MYCAPSSA将于今年第四季度上市，30天疗程的折扣为1552美元。同时，公司也在为MYCAPSSA寻求孤儿药称号。

参考来源：Chiasma secures FDA approval for acromegaly pill Mycapssa years after near-catastrophic rejection