光芒被ALK掩盖 ROS1抑制剂如何走出自己的未来？

文丨药疯

ROS1为近年来受关注度较大的靶点之一，且在多个肿瘤领域开展研究，尤其是最为广泛的肺癌领域。然而，每当说起ROS1，必会引出ALK，且多个已上市的ALK抑制剂在ROS1方向均得到了验证，ROS1抑制剂的疗效似乎永远被ALK所掩盖。那么，ROS1、ROS1基因融合、及其抑制剂，当前开发到何种阶段？ROS1抑制剂怎样才能走出属于自己的未来？请看本稿件。

ROS1融合基因阳性介绍

ROS1融合基因阳性，最初发现于1987年，后于2007年在非小细胞肺癌患者体内发现，随即在NSCLC领域研究较多；虽然占比仅为1％-2％，相对比较罕见，但ROS1作为肺癌领域的驱动基因，已经证实为非常有潜力的NSCLC领域治疗靶点。2014年美国病理学家学会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会联合指南建议，不论临床特征如何，对所有晚期肺腺癌患者都应进行ROS1检测。

图1.1：ROS1-重要代表事件时间轴

（图源：Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625）

ROS1基因对染色体排列敏感，导致涉及ROS1酪氨酸激酶结构域的基因融合，而这些融合基因的产物是有效的致癌驱动因子。ROS1融合蛋白的异常活化可激活多条下游信号转导通路，包括：RAS-RAF-MEK-MAPK、PLCγ/IP3、SHP2/VAV3、JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR下游信号通路。ROS1激活后，在激酶结构域第2274和2334位酪氨酸残基发生磷酸化，并促使下游底物蛋白激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和转化。

目前，ROS1基因融合的表达可见于许多肿瘤细胞中，如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性血管皮内细胞瘤等。

图1.2：ROS1基因融合阳性诱导的下游通路

（图源：doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.11702-7）

ALK VS ROS1：异曲同工？

说到ROS1，避不开ALK。ALK为间变性淋巴瘤激酶，目前已成为肺癌领域重要的靶点，有多个药物上市，且已经开发到4代。已有报道介绍，ALK和ROS1激酶区域序列具有49%的同源性，在ATP结合位点则有高达77%的同源性，而存在的大多数差异则发生在保守区域，所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。

由于ALK的发现及开发均早于ROS1，所以大多数相关上市药物大都以ALK的身份用于临床，而ROS1几乎成为了开发过程中的附属品（当然，现在也成为了必选项），抑制剂也大都为非选择性药物，而真正的ROS1选择性药物，目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步。

图2.1：举例~克唑替尼分别作用于ALK和ROS1

（图源：http://dx.doi.org/10.1016/j.jtho.2017.08.002）

已上市的ROS1抑制剂

迄今为止，Crizotinib、Ceritinib，Brigatinib，Cabozantinib，Lorlatinib，Entrectinib和Repotrectinib等TKI已被证实在ROS1基因融合阳性的NSCLC中具有临床疗效。

图3.1：已上市ROS1代表药物与靶点的相互作用

（图源：doi.org/doi:10.1016/j.phrs.2017.04.022）

举例：克唑替尼，为首个已上市的ROS1抑制剂，当然先是以ALK、c-Met激酶抑制剂的身份上市。临床研究PROFILE1001证实了ROS1重排的NSCLC细胞系对克唑替尼的敏感性，且I期研究和随后的前瞻性和回顾性研究证实了克唑替尼在肿瘤具有ROS1重排的患者中的临床疗效。在完成系列临床试验后，FDA批准了克唑替尼用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者，且随后被推荐为一线治疗药物。

图3.1：ROS1基因融合阳性NSCLC使用不同TKI的临床试验比对

（图源：doi.org/10.1016/j.thorsurg.2020.01.007）

未来开发方向：选择性ROS1抑制剂

要想真正的揭示ROS1在靶点及成药性方面的优势，势必要开发其靶点自身的选择性抑制剂！但截至目前，尚未有ROS1选择性抑制剂进入到临床开发...不过，已有报道发现了部分nM级别的化合物（如国外报道的一类“二芳基吡唑类衍生物”），且对ALK的选择性在数百倍之上，其相关报道值得跟踪关注。

而开发选择性ROS1抑制剂，除了要尽量的“避开”ALK外，近年来一个非常火热的靶点NTRK，也必须关注；且很多相关的已上市及在研药物已经把NTRK/ALK/ROS1列为一个整体，为必研究项目！如2019年上市的恩曲替尼、临床在研阶段的DS-6051、Repotrectinib、HG-030，等等。

进一步介绍DS-6051和HG-030，现今均为国内开发。DS-6051，是葆元生物医药科技(杭州)有限公司从日本第一三共株式会社独家引进的品种，是ROS1&NTRK双靶点抑制剂，已在《Nature Communications》发布重要开发信息；而成都先导开发的HG-030为2代NTRK口服小分子抑制剂，也是ROS1&NTRK双靶点抑制剂。相对而言，国内对于ROS1靶点的开发，上述两个品种很值得关注跟踪。最后，文末附ROS1抑制剂的全球开发统计情况，以供对该靶点相关药物有全景的了解。

附：全球ROS1抑制剂高阶段开发数据统计

参考资料：

1.Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625.

2.Thorac Surg Clin 30 (2020) 147–156.

3.Encyclopedia of Respiratory Medicine, 2nd Edition.

4.Pharmacological Research.

5.Newport/Pharmaprojects Date