针对特定基因突变患者 CF三联疗法Trikafta三期临床达终点

编译丨柯柯

7月20日，Vertex制药宣布Trikafta（elexacaftor / tezacaftor / ivacaftor和ivacaftor）在携带特定基因突变的12岁及以上囊性纤维化（CF）患者中进行的3期临床研究结果。从基线检查到治疗8周，研究达到了组内预测1秒用力呼气量百分比（ppFEV1）变化的主要终点。同时，研究达到所有次要终点，包括组内汗液氯化物的平均值比基线值减少。

这是一项全球随机、双盲、平行组3期研究，旨在评估Trikafta对12岁及以上的CF患者的疗效和安全性，这些患者携带一个F508del突变和一个门控突变（F/G），或携带一个F508del突变和一个残留功能突变（F/RF）。所有参与者在试验开始前有为期4周“磨合”期，接受ivacaftor或tezacftor/ivacaftor治疗。4周结束后，患者被随机分配接受Trikafta治疗或继续使用之前的治疗方案，共8周。基线值设定为磨合期结束时，即8周治疗期开始之前进行测量。共有132例患者者接受了Trikafta治疗，126例患者在对照组接受治疗。

结果显示，与基线相比，Trikafta组的患者ppFEV1在统计学上显著改善+3.7个百分点（p<0.0001）。

研究还满足了所有次要终点。按照统计检验等级的顺序，Trikafta组患者从基线检查到治疗8周后的汗液氯化物的组内平均绝对变化为-22.3 mmol/L（p<0.0001）；组间ppFEV1的平均变化为+3.5个百分点（p<0.0001）；与对照组相比，Trikafta组患者的汗液氯化物含量为23.1 mmol/L（p<0.0001）。

安全性数据与之前三期Trikafta研究中观察到的相似，且该方案总体上耐受性良好。大多数不良事件为轻度或中度。无论治疗组或对照组，最常见的的不良事件是头痛。在Trikafta组患者中观察到3.8%（n=5）的严重不良事件，在对照组为8.7%（n=11）。研究中，对照组有2例、Trikafta组1例患者因不良事件而停止治疗。

CF是一种罕见遗传性疾病，属于一种累及肺、肝、胃肠道、鼻窦、汗腺、胰腺和生殖道的进行性多系统疾病，全世界约有75000名患者。CF是由囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）基因的某些突变引起细胞表面产生非工作和/或太少的CFTR蛋白引起的，功能缺陷和/或CFTR蛋白的缺失导致多器官中的盐和水进入和流出细胞。在肺部，这会导致不正常的粘稠黏液的积聚，从而致慢性肺部感染和进行性肺损伤，最终导致死亡。患者的平均死亡年龄在30岁前期。儿童必须继承两个有缺陷的CFTR基因（一个来自父亲，一个来自母亲）才会罹患CF。虽然有许多不同类型的CFTR突变可以导致该病，但绝大多数CF患者至少有一个F508del突变。这些突变可以通过基因测试或基因分型测试来确定。

Trikafta是Vertex开发的一款三联疗法，于2019年10月获美国FDA批准上市，用于治疗年龄12岁以上的CF患者，这些患者的CFTR基因上至少出现一个F508del基因突变。此次公布的最新研究结果是Trikafta在美国上市后的一项承诺，即针对特定基因突变人群。

今年6月，Vertex收到了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对Trikafta的积极审查意见，期待最终审查决定。

Vertex全球药品开发和医疗事务执行副总裁兼首席医疗官Carmen Bozic表示：“这项研究的结果表明，与现有的CFTR调节剂治疗F/G和F/RF患者相比，三联疗法提供了显著的额外益处，并增加了有力的证据支持该药物对至少有一个F508del突变的患者的益处。期待将这些数据提交给EMA，以支持初步批准后欧盟标签的潜在标识扩展。”

参考来源：Positive Phase 3 Study Results for TRIKAFTA® (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) in People Ages 12 and Older With Cystic Fibrosis Who Have One Copy of the F508del Mutation and One Gating or Residual Function Mutation