FDA批准艾维替尼启动新冠II期临床！

7月20日，美国FDA正式批准启动艾维替尼针对被COVID-19病毒感染导致中度至重度肺炎患者的一项双盲、与标准治疗随机对照的有效性和安全性的II期临床研究。

这意味着肺癌药艾维替尼开始了对抗新冠病毒的探索，由此，这个曾被寄予厚望的第一个国产三代EGFR-TKI可能正在走出灰色地界。

一位接近监管人士透露，艾维替尼在国内暂未获批，可能与其先后提交两份临床数据有关，数据上可能存在一些差异。据CDE官网披露，艾森药业的确做了两次数据的提交和更新，后续再无更新。熟悉审批流程的人士表示，一般不更新的情况，说明企业没有提交新的数据，且间隔超过1年。按照CDE现在的效率，如果出现安全性问题直接会被打回给企业，没有更新可能是提交的数据难以评估。

由此，先前对艾维替尼安全性的诸多质疑，也有了个新的解释。

现今，距离艾维替尼海外权益交易2个月，便在FDA传出新消息，中间究竟发生了什么？艾维替尼的下一步布局是什么？

01 “曲折”中的故事

谈起艾维替尼，用“曲折”二字描述再恰当不过。

从EGFR-TKI靶向药的发展历程上，艾维替尼属于第三代，主要用于治疗表皮生长因子受体突变或T790M耐药的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，目前国内获批上市的三代EGFR-TKI有AZ的奥希替尼和豪森的阿美替尼。

据IQVIA统计，奥希替尼去年在国内样本医院（≥100张床位）的销售额为21.35亿元，今年一季度更是以463.5%的增速空降“百床大院”用药TOP10名单。其实，奥希替尼的爆发是偶然中的必然。

众所周知，肺癌是我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤疾病。有数据统计，保守估计2019年市场规模将达到300亿，非小细胞肺癌规模预计240-260亿，而EGFR突变人群在中国整个肺癌市场是40%左右。

本来在先前预期下，艾维替尼有机会和奥希替尼在百亿肺癌市场一较高下，成为国产第一个，但后续的曲折致幻想告吹，豪森的阿美替尼成为了国产第一个。

为什么这么说？原因是艾维替尼2014年10月便开始了I期临床第一例受试者入组，2018年6月上市申请便被受理。阿美替尼是2017年5月开始第1期，上市申请受理是在2019年4月，不到1年阿美替尼获批了。而艾维替尼的进度停止在了2019年4月。

显而易见，这就是大药企与小药企的进度差别。那是什么让艾维替尼失去了进度上的绝对优势？

说起来，可能是国内众多创新小药企之殇。接近艾森的人士告诉E药经理人，艾维替尼是艾森药业的第一个药，也是唯一一个进入上市的药。其创始人是徐晓博士，艾森（ACEA）创始之初仅在2015年公开了一轮3000万美元融资外，再无其他融资。那笔融资参与者有礼来亚洲基金和启明创投。

此前，在对艾维替尼的追踪报道中，艾森曾表示艾维替尼的事情徐晓最为清楚，核心事情都是由他负责。据CDE官网披露，艾森负责新药临床上市流程的人员更换过两次，在其高管团队中也缺乏懂新药上市流程的人才。

算下来，艾维替尼从立项到申报上市，已经历经10余载，背后科学家对药的坚守也值得关注。

总的来说，艾维替尼上市之路的背后，反映的是海归派回国创业但不开放的一类创新小药企发展缩影：缺钱缺人缺经验。此前，在杭州多禧生物卖给君实一款进度靠前的Trop-2靶点ADC药物时，该公司创始人曾表明自己的看法：一是君实有大平台大资金，对产品上市进度可能是好事；二是公司太小，资金、人力不足以支持接下来产品管线，卖一款可以解决很多事情。

02 “退路”后迎生机？

艾维替尼究竟能否获批以及何时获批？这只能交给CDE来回答。

但从艾森本身来说，自今年5月以来，便开始为艾维替尼谋划“退路”。

5月下旬，徐晓独自飞往圣地亚哥，进行一场关于艾维替尼海外权益的交易谈判，彼时徐晓并未交代任何细节。后续，由于交易对手方是美股上市公司Sorrento（索伦托医疗），出于信息披露需要，披露了这一笔金额不详的交易。

彼时，Sorrento还表示，在签署最终许可协议后，希望与FDA会面以讨论数据以及寻求艾维替尼批准肿瘤适应症的途径。据知情人士透露，艾维替尼美国临床2期未获批是受到AZ已上市药物奥希替尼影响，导致患者入组困难。奥希替尼于2015年11月获FDA批准，成为一线治疗肺癌的三代EGFR-TKI，美国患者的可负担性相对较强，所以影响了入组。

现如今，FDA批准启动艾维替尼对新冠病毒的2期临床试验，对艾森来说无疑是2019年来最能展颜的消息。

而对于Sorrento公司，可能在交易时就已经有打算了。不久前，也是在5月，索伦托医疗自曝：已发现一种名为“STI-1499”的中和抗体，能“100%有效抑制”新冠病毒。消息公布当天，该公司股价最高上涨242.75%，后以158.02%的涨幅收盘。截至发稿日，较之前仍有2倍的涨幅。

遑论Sorrento的自曝抗体疗效的真假，至少现在该公司可以拿出FDA关于新冠药物的批件了。

据了解，本项研究主要是针对艾维替尼能不可逆结合BTK受体的特性，阻止受体的磷酸化，预期通过抑制关键的炎症相关细胞因子（IL1β, IL6, TNF-α）的产生起到免疫调节活性，这些细胞因子都是跟新冠病毒（COVID）感染疾病进展及急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者预后差相关。有证据表明，失调的BTK依赖性肺巨噬细胞信号传导介导了这种细胞因子风暴，并在COVID-19肺炎中发挥作用。

至于为什么跳过了临床1期，直接进入2期？艾森方面回复称，临床1期主要验证安全性，基于艾维替尼之前临床1期的数据的安全性和推荐剂量，以及有少数病例与新冠中度、中度病例相似，所以免于1期临床。这也是接下来的临床重点。

从全球来看，疫情的肆虐使得新冠药物的研究不断增多，截至5月底，Bioworld统计全球处于临床2期的药物有55款，比2期进度更靠前的累计有64款，而在开发阶段的药物有318款。目前，从临床上，艾维替尼属于“老药新用”，今年由于疫情爆发的突然，所以“老药新用”的案例也层出不穷，最快的瑞德西韦已经获批上市。而今，艾维替尼临床2期获批启动，已经让它走在了前半段，重新上路后将如何发展，还有待进一步观察。