两款药物已递交申请 中国突破性疗法还有哪些潜力品种？

文丨1℃

2020年07月08日，国家药监局发布了三个重磅文件——《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》、《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》、《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》。其中，《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》备受关注。

仔细研究美国突破性疗法通道，2012年至2019年FDA共计授予约340项突破性疗法，其中150项已获批上市，获批概率明显高于行业平均水平。突破性疗法俨然已经成为药物获批风向标，代表着药物研发的最新突破。

毫无疑问，中国突破性疗法将会是未来一个重要的标签，同样会代表着中国的创新水平。中国突破性疗法最重要的同样是为了进一步加速具有临床优势药物的中国上市进程；进一步满足中国重大疾病的临床治疗需求。

中国版突破性疗法试行以来，已经有两款药物向NMPA递交突破性疗法标签申请：2020年07月17日，李氏大药厂向国家药品监督管理局递交PD-L1单抗ZKAB001宫颈癌适应症突破性疗法申请；2020年07月23日，再极医药申请FLT3/FGFR双靶点抑制剂MAX-40279治疗FLT3野生型急髓性白血病（AML）突破性疗法标签。

借着这篇文章，笔者盘点下中国企业开发的或者引入的突破性疗法，以及中国企业开发的具有潜在突破性疗法潜质的药物，本文尚不关注进口品种。

fast-follow差异化开发：立足未满足临床需求

以肿瘤免疫疗法为例，自2014年全球首个PD-1单抗获批上市之后，可瑞达、欧狄沃全面拉开了肿瘤免疫的序幕，中国以2018年拓益为始，同样快速跟进全球肿瘤免疫的步伐。

截止目前，PD-(L)1单抗为代表的肿瘤免疫疗法已经成为癌症治疗的基础方案，开发出一款PD-(L)1单抗具有重要意义，随着国内PD-(L)1单抗获批节奏的快速推进，目前，PD-(L)1单抗已经在中国获批多个适应症，因此，未来PD-(L)1单抗大品类可能收获突破性疗法标签的有以下两个突破点：

1、晚期癌症上，MSI-H或dMMR肿瘤，宫颈癌，NK/T细胞淋巴瘤等；

2、早期癌症患者上，非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、宫颈癌等辅助/新辅助适应症。

因此，笔者推测，仍会有PD-(L)1单抗是潜在的突破性疗法品种，可拭目以待！

PD-(L)1单抗中国已获批/在审评适应症

PD-(L)1单抗潜在突破性疗法适应症

这一类是中国fast-follow品种的获取突破性疗法的一个重要途径，即开发那些中国有着急需的、亟待满足临床需求的适应症。截至目前，中国fast-follow仍是开发大类，瞄准全球first-in-class已经获批，但中国尚未获批的适应症，快速跟进，差异化开发是值得关注的重要策略之一。PD-(L)1单抗、TROP2抗体偶联药物 (BAT8003)、斑秃潜在药物 (SHR0302, 杰克替尼)、特应性皮炎药物 (CBP-201)等均属此类。特别的，这对第2，3梯队的PD-(L)1单抗是一个加速上市的机会。

fast-follow差异化开发：best-in-class品种开发

开发best-in-class品种，毫无疑问这是fast-follow差异化开发的另一个重要策略。随着国内企业创新能力日益增强，best-in-class开发是后续国内企业创新的一个重要方向。

泽布替尼的成功代表着中国企业创新的新突破，药物展现出优于first-in-class伊布替尼的安全性优势，这一类创新预计将会愈来愈多。本文也将举一个例子，即潜在的乳腺癌突破性药物Zanidatamab (ZW25)。

笔者在《赫赛汀见证HER2+乳腺癌30年突破，CDK4/6和肿瘤免疫揭开早期治疗新序幕》文章中曾分析了乳腺癌领域的创新突破，HER2靶向疗法的创新突破便具有重要参考价值，近年除Enhertu外，Zymeworks开发的双特异性抗体Zanidatamab (ZW25) 是一款备受关注的药物。

Zanidatamab，来源：Zymeworks

Zymeworks拥有独特的Azymetric™和EFECT™技术平台，Zanidatamab开发基于Azymetric™技术，Zanidatamab同时靶向HER2的ECD2和ECD4两个胞外结构域，靶向ECD4为ScFv结构，靶向ECD2为传统抗体结构，同时非常值得关注的是Zanidatamab的Fc段经过基因工程改造，可有效避免同源二聚体，见专利WO2015077891。这是一个潜在的best/ first-in-class药物，百济神州拥有中国开发权益，未来百济可以中国申请突破性疗法，以加速药物中国开发进程。与传统的HER2单抗相比较，Zanidatamab具有独特的优势：

这一类药物属于与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药，立足已有充分数据支持的靶点，开发新一代创新品种，这也是fast-follow获得突破性疗法的另一个重要策略，属于此类还有新一代CTLA4单抗BA3071，索拉非尼氘代药物多纳非尼等。

同步/合作开发全球first-in-class药物

属于此类的自主研发药物并不多，BCMA CAR-T细胞疗法LCAR-B38M算是一个典型代表，目前处于3期临床，这与bluebird bio开发同类产品同属于全球first-in-class行列；sotorasib则算是百济神州-安进合作开发的一款first-in-class，随着再鼎医药、百济神州、信达生物、基石药业等中国新型创新企业开发模式的成功，后续此类将会越来越多，中外企业合作推进全球first-in-class在中国的加速上市也会更为普遍。

中国突破性疗法的终极目的仍是加速重磅创新品种上市进程、更好得满足中国未满足的临床需求，中国企业创新模式正在快速转变，从me-too到me-better，到合作引进全球一流创新，到best-in-class开发，相信中国first-in-class的原始创新将会越来越普遍。事实上，中国已有多款药物获得FDA突破性疗法资格，例如泽布替尼，LCAR-B38M，Debio 1143等。未来，中国自主开发的差异化产品将会逐步领先全球创新突破，共同期待中国首个突破性疗法药物。

中国自主/合作开发突破性疗法的药物