首个突破性疗法花落传奇 国产创新药未来还要面对哪些挑战？

8月5日，国家药监局药品评审中心（CDE）在其官网上对首个拟突破性疗法品种进行了公示。公示信息显示，由南京传奇生物报审的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂（简称：LCAR-B38M细胞制剂），经CDE审核同意纳入突破性治疗程序。

根据国家药监局7月8日发布的《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》的规定，公示5日内无异议的（药品）即纳入突破性治疗药物程序。也就是说，在不出意外的情况下，LCAR-B38M细胞制剂将成为我国首个突破性治疗药物。

01 为什么是它？

2012年7月美国FDA突破性疗法认证(breakthrough therapy designation,BTD)在国会获得通过，成为继快速通道（Fast Track）、优先审评（Priority Review）、加速批准（Accelerated Approval）之后美国FDA新药快速审批的又一个特殊通道。BTD旨在缩短那些“严重或危及生命的疾病”新药的开发和审评时间。次年1月Vertex制药公司的两款新药率先获得BTD认定，从法律生效到第一个药品获得BTD认定用去了半年时间。

有了他山之石，这个过程在中国的速度要快得多。

7月8日，国家药监局发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等三个文件的公告，突破性治疗药物程序的申请和审评有了暂行标准和可行的工作流程，中国版“突破性疗法”通道正式开启。

7月10日，传奇生物便将申请提交CDE，如按8月5日公示计算，审评工作仅用了20多天，远低于试行文件中“接到申请后45日内反馈”的标准。如果申请顺利获批，从国家药监局发布公告到第一个药品被纳入突破性治疗药物程序的时间仅有一个月。

虽然国家药监局并未公布评审细节，但试行文件中较为详细的申请流程和清晰的标准应该是企业申请和评审工作得以顺利完成的重要因素。

试行文件中规定，突破性治疗药物适用于：药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等。并要求在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段,通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请。

此外，试行文件还是对申请药物的适用条件进行了规定：1.用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病。2.对于尚无有效防治手段的，该药物可以提供有效防治手段；或者与现有治疗手段相比，该药物具有明显临床优势，即单用或者与一种或者多种其他药物联用，在一个或者多个具有临床意义的终点上有显著改善。其中对“有效防治手段”、“明显临床优势”的情形进行了具体解释。

反观美国，BTD虽然在一开始便受到制药企业的追捧，但起初无论是其定义还是具体评判标准都并不明晰。直到2013年6月美国FDA才出台了“治疗严重疾病药物及生物制剂加速审批程序的行业指南”（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions—Drugs and Biologics）来详细解析新药加速申请的条件。

此次拟纳入突破性药物程序的LCAR-B38M是由传奇生物研发的一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法。传奇生物在2017年与杨森公司合作在全球范围内共同开发和推广该在研创新疗法，来治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）。MM是一种浆细胞肿瘤，在血液恶性肿瘤占比13%被认为一种不可治愈的疾病。

而BCMA正是MM免疫治疗的理想靶点，LCAR-B38M在治疗MM患者的临床试验中也表现出优异的疗效。早期研究结果显示其客观缓解率（ORR）达88%，2019年美国血液学会（ASH）年会上杨森公布的中期试验结果显示总缓释率达到100%。

除了产品本身“合规”之外，于2019年先后欧洲药品管理局(EMA)的优先审评药物（PRIME）认定和美国FDA授予的BTD认定（以美国和欧洲试验用药品的代号JNJ-4528）同样是LCAR-B38M的优势所在。

据公开信息，传奇生物之外还有2家药企向国家药监局递交了突破性治疗药物的申请：7月17日李氏大药厂发布公告称，其用以治疗复发及转移性宫颈癌的PD-L1 单抗ZKAB001向国家药监局申请突破性治疗药物；7月22日再极医药也宣布申请认定MAX-40279为治疗FLT3野生型急髓性白血病（AML）的突破性治疗药物。根据新闻稿，在此前澳洲和中国同步进行的I期AML的临床试验中，MAX-40279对FLT3野生型AML末线治疗病人的ORR为36%。

02 是快车道，也只是快车道

作为首个将被纳入突破性治疗药物程序的产品，LCAR-B38M的研发和上市可以优先享受到相关政策的福利。试行文件中规定，药审中心对纳入突破性治疗药物程序的药物优先配置资源进行沟通交流，加强指导并促进药物研发。这意味着纳入突破性治疗程序的药物开发可以得到CDE更加高效的指导和密切的监管，某种程度上讲是将受到主管部门的“照顾”。

这也意味着纳入突破性治疗药物程序的药物可以走上快车道缩减研发和上市所需要的时间。以美国BTD为例，统计数据显示，BTD药物的上市审批时间平均缩短约3个月，与未获得BTD的药物对比临床开发时间缩短2-3年。试行文件中规定，对于纳入突破性治疗药物程序的品种，申请人经评估符合相关条件的，也可以在申请药品上市许可时提出附条件批准申请和优先审评审批申请。纳入突破性治疗药物程序对药企本身来说无疑可以增加研发的信心和底气。

纳入突破性治疗药物程序不仅对药品研发工作有着激励作用，还能够帮助制药企业获得的资本市场的青睐。美国化学文摘社（CAS）的分析显示，获得BTD认定后制药企业的股价在公布后第二天平均上涨6%。对于6月刚刚在纳斯达克收获今年上半年中概股第二大融资额的传奇生物而言，此次拿下首个免疫性治疗药物无疑是其在资本市场的重要利好消息。

不过另一方面，成功纳入突破性治疗药物程序并不意味着审批上市就有了百分百的保障。突破性治疗药物程序只能加速新药上市的进程，与最终批准上市并没有直接的关系。其次，纳入突破性治疗药物程序的药物也可能会被终止程序。试行文件中规定，当发现纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验不再符合纳入条件时，CDE将对启动终止程序。在美国每年都有BTD认定在授出后被FDA撤销的情况发生。

除此之外，许多药企和媒体在宣传时有意无意间地把“突破性”抬到一个很高的位置，但这些被冠以“突破性”的光环药物或疗法最终能否实现自己对疗效的承诺，满足患者的期待其实并不可知。

不过突破性治疗本身或许并不会产生“突破性”的结果，但的确对“鼓励研究和创制具有明显临床优势的药物”有着积极作用。截至2020年7月31日，美国FDA共收到974个BTD申请，其中377个药品获得BTD认证，163个BTD药品最终被批准上市。相信也将有更多的国产创新药在“突破性疗法”的路上跃跃欲试。