优于Xalkori！贝达药业ALK抑制剂NSCLC三期临床达主要终点

编译丨柯柯

日前，贝达药业控股子公司Xcovery Holdings在世界肺癌大会（IASLC WCLC）主席团研讨会上发布了其新一代ALK抑制剂盐酸恩沙替尼（Ensartinib、X-396）与同类药物辉瑞Xalkori（克唑替尼，crizotinib）比较的国际多中心3期临床研究（eXalt3）的期中分析结果。结果显示，接受恩沙替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（mPFS）显著长于接受克唑替尼治疗的患者，达到主要终点。

据悉，eXalt3研究共入组290例ALK阳性NSCLC患者，被随机分配到恩沙替尼或克唑替尼治疗组。截至今年7月1日的数据，经盲态独立评审委员会（BIRC）评估，进展事件占最终分析预设进展事件的73%。数据表明，恩沙替尼组患者的mPFS为25.8个月，克唑替尼组为12.7个月，两者具有显著性统计学差异。生存分析（K-M 曲线）显示，在治疗后36个月时间点，恩沙替尼组只有不到40%患者出现进展，而克唑替尼组有75%的患者进展。

此外，恩沙替尼使75%未经治疗的肺癌患者的肿瘤缩小，超过克唑替尼67%的比例；并且延缓了癌症的发生时间约两年，是克唑替尼的两倍多。目前，eXalt3研究还将继续跟进正在接受治疗的患者。

在一小部分疾病已扩散到大脑的ALK阳性NSCLC患者中，恩沙替尼也显示出更优的治疗效果。在恩沙替尼治疗组，所有11例脑瘤体积较大、在扫描检查中病灶清晰可见的患者的肿瘤都缩小了。其中有7例（64%）患者的脑瘤萎缩程度被认为是有反应的。相比之下，克唑替尼治疗组19例患者中只有1/5的患者（约4例）有反应。

安全性方面，研究中观察到恩沙替尼最常见的副作用是造成晒伤样皮疹，这是ALK抑制剂的“新毒性”。

此外这项研究启动时，招募的约40例患者是在地方实验室接受的ALK突变检测，此后在大型实验室对入组患者进行集中检测。这样做是为了减少地方检测机构的假阳性结果。据了解， 43例接受地方实验室检测的患者中，11例为ALK假阳性；7例患者接受了恩沙替尼治疗，2例患者接受了克唑替尼治疗。

由于恩沙替尼只针对ALK蛋白，如果患者是ALK阴性，就不可能实现减缓肿瘤生长的疗效。可以理解，假阳性患者会扭曲数据，因此研究人员还报告了称之为“改良意向治疗人群”的结果，该人群只接受集中测试。这组患者的PFS在数据截止时还没有达到，这意味着，有超过一半的患者到当时还没有发生癌症恶化。这一数字在克唑替尼治疗的患者中为12.7个月。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驱动因子之一，据统计，ALK融合蛋白基因在这部分患者中的阳性率约为5%，且多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。ALK激活之后能够导致下游信号通路被激活，进而引发肿瘤的发生和存活，而ALK抑制剂能够有效抑制ALK的活性，从而起到抑制肿瘤生长的作用。而克唑替尼是第一个获得美国FDA批准针对ALK进行靶向治疗的药物，属于第一代ALK抑制剂。

恩沙替尼是贝达药业与其控股子公司Xcovery共同开发的拥有完全自主知识产权的新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂。该药物与ALK具有很强的结合力，已经开展的中国2期注册临床研究旨在评估恩沙替尼治疗克唑替尼治疗失败后的ALK突变阳性NSCLC患者的疗效、安全性及生物标志物分析的结果显示，客观缓解率（ORR）为52%，疾病控制率（DCR）为93%，颅内ORR和DCR分别为70%和98%，整体疗效达到了预期指标。

恩沙替尼的作用机制（来源：公司官网）

下一步，基于eXalt3 研究结果，Xcovery将与药品监管机构讨论数据，积极准备恩沙替尼在中、美作为ALK阳性NSCLC一线治疗的上市申报，该药物或将成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。

如果恩沙替尼获得批准，在同一领域，该药物也将有更多的竞品对抗，除了Xalkori，还包括罗氏的Alecensa和Zykadia，后者在2017年获得一线疗法适应症批准的申请方面双双超越了Xalkori，Alecensa是该类药品目前的销售领袖；而辉瑞的Lorbrena（lorlatinib， Xalkori后第三代ALK抑制剂）早些时候也发布了最新结果，有望击败Xalkori，重新占领该领域一席之地。