安进抢占先机 强生、辉瑞等MNC巨额布局 这一领域热点在哪里？

近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布关于公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》意见的通知。

值得注意的是，这是我国首次针对溶瘤病毒类药物发布临床试验设计指导原则。此前不仅国内尚无相关指导原则，即便是ICH、EMA和 FDA这些国际先进的药品监管机构也尚未发布过相关内容。

近年来，肿瘤免疫治疗的发展，让溶瘤病毒类药物在恶性肿瘤等多种疾病中的治疗潜力得到越来越多的关注。2011年，德国科学家 Jean Rommelaere第一次将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫治疗，而溶瘤病毒最“突出”的能力是可以将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，增强肿瘤微环境的免疫原性，引发广泛地肿瘤免疫反应。

这种新的肿瘤免疫疗法，因其对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉逐渐被大众接受，并成为肿瘤免疫治疗的重要分支。溶瘤病毒疗法也被称为未来最具潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一。

01 全球加速溶瘤病毒领域布局

根据Evaluate Pharma数据库，2019年溶瘤病毒产品全球销售额为0.68亿美元。目前，全球已经上市的溶瘤病毒产品包括美国安进公司的T-Vec和上海三维生物技术有限公司的安柯瑞。

事实上，早在2005年，我国就批准了世界上第一个溶瘤病毒（重组人5型腺病毒注射液，安柯瑞）上市。提起安柯瑞，就不能不提安柯瑞的发明者——肿瘤溶瘤免疫治疗领域的主要创始人、拥有康柏西普与达伯舒®两项国家I类新药发明的俞德超。作为其发明的第一个国家I类新药，安柯瑞主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤，同时拥有众多行业领先优势，多年来已成功拯救了成千上万肿瘤患者，其中包括不少恶性肿瘤晚期病人。

而在安柯瑞上市的十年之后，才出现另一款溶瘤病毒产品——安进公司的T-Vec。

2015 年，FDA 批准了安进公司的单纯疱疹病毒注射液 talimogene laherparepvec（Imlygic，俗称 T-Vec），作为首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗方案。T-Vec是第一且唯一获得FDA 批准的溶瘤病毒疗法，此后T-Vec又分别在欧洲和加拿大获批上市。

T-Vec的获批上市让溶瘤病毒领域“热度”不断攀升，近年来全球医药巨头斥巨资布局这一领域的脚步从未停止。

在T-Vec上市后，BMS紧随其后于 2016 年与 PsiOxus 合作，共同开发一种溶瘤腺病毒；2017 年，艾伯维获得 Turnstone 公司三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权；2018 年，默沙东以 3.94 亿美元的价格收购了拥有专利溶瘤病毒的澳大利亚生物技术公司 Viralytics；2018 年 5 月，强生旗下公司杨森收购美国生物医药公司 BeneVir Biopharm，交易包含BeneVir专有的 T-Stealth 溶瘤病毒平台；2018 年 9 月，勃林格殷格翰斥资 2.45 亿美元收购奥地利溶瘤病毒公司 ViraTherapeutics，包括ViraT公司溶瘤病毒治疗平台开发的主要候选物VSV-GP；2019年5月，阿斯利康与Transgene，共同开发五种新型的武装溶瘤痘苗病毒(vaccinia viruses)。

不难看出，在围绕市场前景广阔却缺乏有效治疗手段的治疗领域来完善创新管线的前瞻性布局中，全球大型制药公司主要通过license-in 或并购的方式来获得溶瘤病毒研发管线。随着更多MNC的入局，未来将迎来更有效的溶瘤病毒上市以及适应症的拓展。投资者也认为，溶瘤病毒的市场规模有望迎来爆发式增长。

不仅是全球医药巨头，国内众多制药企业纷纷进入这一领域。近年来，滨会生物、康弘生物、养生堂、阿诺生物等公司的十余项溶瘤病毒产品在国内进入临床实验阶段。进入2020年，国内多家药企也加速了对溶瘤病毒领域的布局。

5月11日，天士力发布公告表示，控股子公司天士力生物与日本宝生物签署《C-REV许可协议》，天士力生物引进一款治疗胰腺癌及黑色素瘤的溶瘤病毒产品。

7月14日，远大医药发布公告称，拟以3000万元获得上海行深生物科技有限公司约9.7%的股权及一个董事席位，从而获得后者开发的治疗结直肠癌的全球创新水泡性口炎溶瘤病毒产品（VSV-GPM）的全球独家开发、生产及商业化权益。

8月7日，上海医药发布公告，其与深圳市亦诺微医药科技有限公司签订《授权许可协议》，将出资不超过人民币11.5亿元引进全球创新溶瘤病毒产品T3011（瘤内注射）。该项目的国内IND申请已于2019年8月获批，正在上海复旦大学肿瘤医院等机构开展针对实体瘤适应症I期临床试验，目前已入组患者。项目的美国IND申请也已于2020年5月获得美国FDA批准。

在肿瘤发病率和患病率逐年上升、市场快速增长的背景下，国内制药企业在溶瘤病毒这一领域的研发实力同样不可小觑。越来越多的国内制药企业通过自主研发或引进国外技术产品等方式来致力于这一极具市场潜力的领域，并取得了较大的进展。

02 溶瘤病毒+ICB强强联合

随着PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的大获成功，溶瘤病毒创造“热肿瘤”的能力，为进一步加强免疫调节检查点抑制剂的反应率提供了新的可能。多项临床前试验数据也证明了溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联用的巨大潜力。

国际著名期刊《Cell》曾在2017 年发表了 PD-1 抗体Keytruda与溶瘤病毒 T-Vec联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据，数据显示该联合治疗使得这类患者的应答率提升至 62%，并且比单独使用 Keytruda 或 T-VEC 治疗的预期缓解率有显著提升。

目前，在全球已知的关于溶瘤病毒的临床试验中，联合疗法占临床试验数量超过50%。众多国内外药企都竞相探索溶瘤病毒肿瘤免疫组合疗法的应用潜能。

检查点抑制剂通过禁用癌细胞的免疫逃逸机制起作用，但PD-1/L1抑制剂对“冷肿瘤”无计可施，Tecentriq治疗膀胱癌3期临床失败，Bavencio治疗胃癌3期临床失败，Opdivo治疗胶质母细胞瘤3期临床失败……针对大多数的癌种，单药使用PD-1/L1抑制剂的客观缓解率ORR只有大概20%-40%。

而溶瘤病毒的联合疗法的出现，对检查点抑制剂来说，无疑是雪中送炭，或将成为突破瓶颈的制胜法宝。以Oncolytics Biotech公司的专有的溶瘤病毒产品Pelareorep为例，Pelareorep是一种静脉注射的呼肠孤病毒，据Oncolytics披露，Pelareorep目前已分别协同四大免疫检查点抑制剂药物（Bavencio、Keytruda、Opdivo 和 Tecentriq）进行了联合疗法的相关测试。

除了联合四大PD-1/L1展开的临床试验，业界普遍看好这类联合治疗在未来有望应用到更多的癌症类型。

近年来，国内药企探索有关溶瘤病毒与肿瘤免疫组合疗法应用的脚步也在加速。

2019年4月23日，上海医药发布公告称，安柯瑞收到上海市药品监督管理局颁发的《药品GMP证书》。公告称，安柯瑞已获批与上海八家三甲医院共同合作开展的安柯瑞上市后临床再评价研究工作，拓展新适应症；与天津医科大学第二附属医院联合开展的安柯瑞联合 PD-1 抗体治疗晚期实体瘤的临床研究也已获得伦理批件。随着国内肿瘤免疫检查点抑制剂的陆续批准上市，安柯瑞有望成为PD-1及PD-L1联合用药的重要选择之一。

此外，国内也顺利迎来了首家获批临床的PD1+溶瘤病毒联合疗法。今年4月15日，滨会生物科技的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）获得临床默示许可，联合翰中生物PD-1（HX008 注射液）用于不可手术切除，标准治疗失败的晚期实体瘤（如乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、软组织肉瘤、肝癌或肝转移瘤等）的治疗，为国内首家获批临床。据了解，滨会生物科技的OH2注射液单药已经进入II期临床阶段，2020年以来，OH2注射液又先后获批多项临床试验，用于联合PD-L1或PD-1治疗实体瘤。滨会生物表示将率先在国内启动OH2注射液与Keytruda、HX008和LP002（厚德奥科，PD-L1）联合用药的3项I期临床试验。

随着越来越多的研究与临床数据显示，溶瘤病毒可以增强肿瘤对PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的响应，溶瘤病毒与免疫疗法的“强强联合”或将为更多肿瘤患者带来治愈的希望。