一文掌握帕博利珠单抗国内外获批适应证

来源：CPhI制药在线   作者 | 叶枫红

帕博利珠单抗（英文名，Pembrolizumab，商品名：可瑞达Keytruda），是由默沙东研发的一款PD-1人源化单克隆抗体。

2014年9月4日帕博利珠单抗获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2015年7月17日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，并由默沙东在美国和欧洲市场销售。由此开始，帕博利珠单抗开始了成"神"之路。截止目前，在全球范围内，帕博利珠单抗是美国FDA获批适应证最多的药物，横跨各大瘤种。今天我们就来盘点下帕博利珠单抗在国内外的获批适应证都有哪些？

帕博利珠单抗FDA获批适应证

1. 恶性黑色素瘤

在2014年9月，凭借KEYNOTE-002研究的结果，帕博利珠单抗成为首个获FDA批准的PD-1抑制剂，用于晚期恶性黑色素瘤的二线治疗。在随后的几年里，依据KEYNOTE-006和KEYNOTE-054研究的数据，帕博利珠单抗又获得了恶性黑色素瘤一线治疗和辅助治疗的适应证，扩大了获益人群。

2. 非小细胞肺癌

帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中可谓获得了大满贯。基于KEYNOTE-024研究结果，FDA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS≥50％，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC的一线治疗；另外，先前使用含铂类药化疗时或化疗后疾病进展且肿瘤表达PD-L1的转移性NSCLC，二线使用帕博利珠单抗治疗也已获FDA批准。依据KEYNOTE-021G试验数据，帕姆单抗联合培美曲塞+卡铂也已获FDA批准用于无EGFR/ALK突变的非鳞状晚期NSCLC一线治疗。

3. 头颈部鳞状细胞癌

2016年8月，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-012的数据，获得了在头颈部鳞癌中的第一个适应证，用于含铂化疗后疾病进展的复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌患者。此后，又凭借KEYNOTE-048研究，获批了单药应用于CPS≥1或者是联合化疗（不论CPS表达状态）的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗。

4. 经典霍奇金淋巴瘤

2017年3月，美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗成人及儿童、既往接受过3线以上治疗的、难治性经典型霍奇金淋巴瘤，揭开抗PD-1免疫疗法治疗经典型霍奇金淋巴瘤崭新的一幕。该适应证基于KEYNOTE-087研究。

5. 尿路上皮癌

2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗用于局部晚期或转移的尿路上皮癌患者，这些患者在含铂化疗期间或之后出现疾病进展或采用含铂方案作为新辅助或辅助治疗12个月内出现进展。

此外，FDA还承诺加速审批帕博利珠单抗一线用于治疗顺铂化疗不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

6. 胃癌

2017年9月，根据KEYNOTE-059研究的结果，帕博利珠单抗获批用于复发性局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管连接处腺癌的≥三线治疗（PD-L1 CPS≥1）。

KETNOTE-059研究共纳入259名患者，药物剂量：派姆单抗 200mg 每3周一次。研究结果：派姆单抗的ORR为11.6%，既往明确接受了二线治疗的患者的ORR为16.4%。中位无进展生存期（mPFS）为2.0个月，中位总生存期（mOS）为5.6个月，12个月的总生存率为23.4%。

在中位随访了5.8个月后，2.3%的患者获得了CR，9.3%的患者获得了PR。将SD的患者纳入后，疾病控制率（DCR）是27%。中位缓解持续时间为8.4个月。

在7名微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者中， ORR是57.1%，CRR是14.3%，DCR是71.4%。在167名无MSI-H的患者中，ORR是9%，CRR是2.4%，DCR是22.2%。

7. 高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤

帕博利珠单抗单药用于治疗无法切除或转移性的MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）的成人和儿童患者。

实体肿瘤经先前治疗进展、并且没有令人满意的替代治疗方案的实体瘤患者。

氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的结直肠癌患者。

8. 宫颈癌

2018年6月12日，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-158 E队列研究结果，获批用于化疗期间或之后出现疾病进展，肿瘤PD-L1 CPS≥1的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。

队列E的98例患者中，77例(79%)患者肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)并接受了至少一线化疗治疗转移性疾病。PD-L1状态采用PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Kit进行测定。这77例患者的基线特征为：中位年龄45岁(范围：27-75岁)、白人81%、亚洲人14%、黑人3%；ECOG PS为0(32%)或1(68%)；92%为鳞状细胞癌，6%为腺癌，1%为腺鳞状组织学；95%为M1疾病，5%为复发性疾病；35%患者接受过1种、65%患者接受过2种或2种以上方案治疗复发性或转移性疾病。

中位随访11.7个月(范围：0.6个月-22.7个月)的数据显示，77例肿瘤表达PD-L1(CPS≥1%)的患者中，Keytruda治疗的ORR为14.3%(11例，95%CI:7.4-24.1)，完全缓解率为2.6%，部分缓解率为11.7%。在这11例对治疗有应答的患者中，中位DOR尚未达到(范围：4.1个月至18.6+个月)，DOR在6个月或以上的患者比例为91%。在另外21例肿瘤不表达PD-L1(CPS<1)的患者中，未观察到治疗反应。

9. 成人和儿童原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

2018年6月，根据KEYNOTE-170研究结果，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗患有难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和儿童患者。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。

在患有PMBCL的成人中，帕博利珠单抗以每三周200mg的固定剂量施用，直至疾病进展，不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中长达24个月。在患有PMBCL的儿科患者中，帕博利珠单抗以每3周2mg / kg（最多200mg）的剂量施用，直至疾病进展或不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中施用至多24个月。

10. 肝细胞癌

2018年11月，凭借KEYNOTE-224研究结果，帕博利珠单抗获批用于既往索拉非尼治疗失败的原肝细胞癌的二线治疗。

Keynote-224是一项非随机多中心开放标签的II期临床试验， 共纳入104例索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌患者，均具有良好的肝功能：Child-Pugh A级。入组患者每3周静脉注射200 mg派姆单抗。

结果表明：派姆单抗治疗后患者的mPFS为4.9（3.4～7.2）个月，mOS为12.9（9.7～15.5）个月，同时ORR达到17%，DCR达到62%。病情稳定（SD）患者占46%。

11. Merkel细胞癌

2018年12月，根据KEYNOTE-017研究结果，FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗复发的局部晚期或转移性Merker细胞癌。

KEYNOTE-017研究是一项多中心、单臂、开放的II期研究，在全美12个中心进行。研究入组了转移性或复发性局部晚期Merkel细胞癌，接受一线帕博利珠单抗治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括PFS、DCR和OS。

2015年1月至2017年5月，研究共入组了50例患者。入组患者的中位年龄为70岁，其中80%的患者年龄>=65岁。43例（86%）患者为转移性Merkel细胞癌，7例（14%）患者为复发性局部晚期Merkel细胞癌。50例患者中，64%的患者肿瘤病毒阳性，36%的患者阴性。本次分析的数据截止日期为2018年2月6日，中位随访时间位14.9个月。50例入组患者至少接受过1个剂量的帕博利珠单抗治疗。独立评估委员会评估的ORR为56%，其中CR和PR患者分别占24%和32%。进一步根据MCPyV状态进行分析，阳性患者和阴性患者的ORR分别为59%和53%。此外，28例取得客观缓解的患者，疗效持久，大多数患者疗效持续时间超过24个月。

12. 肾细胞癌

2019年4月，基于KEYNOTE-426研究结果，FDA批准帕博利珠单抗联合阿昔替尼，用于晚期肾细胞癌的一线治疗。这也是首个获批的免疫+靶向药组合。

KEYNOTE-426是一项随机、开放标签、Ⅲ期研究。首次预先计划的中期分析（至少随访7个月）表明，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗+阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌可显著改善OS、PFS和客观缓解率ORR。

更新数据显示，共有861例患者随机分入帕博利珠单抗+阿昔替尼组（n=432）或舒尼替尼组（n=429）。中位随访27个月，帕博利珠单抗+阿昔替尼组的OS率显著高于舒尼替尼组（HR 0.68，P＜0.001；24个月OS率：74％ vs 66％）。帕博利珠单抗+阿昔替尼组的中位OS尚未达到，而舒尼替尼组为35.7个月。

帕博利珠单抗+阿昔替尼组的PFS率也显著高于舒尼替尼组（HR 0.71，P＜0.001；24个月PFS率：38％ vs 27％）。两组的中位PFS分别为15.4个月和11.1个月，ORR分别为60％和40％（P＜0.0001），完全缓解（CR）率分别为9％和3％，中位缓解持续时间（DOR）分别为23.5个月和15.9个月。

13. 食管癌

2019年7月， FDA正式批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1阳性的（CPS≥10）复发性局部晚期或转移性食管鳞癌的二线及以上治疗！帕博利珠单抗成为食管癌领域获批的第一个免疫治疗药物。本次获批是基于Ⅲ期研究KEYNOTE-181的结果，该研究证明帕博利珠单抗较化疗显著延长PD-L1阳性晚期食管癌患者的OS。

KEYNOTE-181为Ⅲ期研究，入组晚期或转移性食管腺癌或鳞癌或Siewert I型食管胃结合部腺癌患者，所有患者均为一线治疗后或治疗中进展，体力状态良好，ECOG PS评分0~1分，头对头比较帕博利珠单抗与化疗的疗效和安全性。共入组628例患者，每组314例，随机给予帕博利珠单抗200 mg、每3周一次连续治疗2年，或研究者选择的化疗（包括紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。其中鳞癌401例，PD-L1阳性（CPS≥10）患者222例。主要研究终点为食管鳞癌（SCC）患者、PD-L1阳性（CPS≥10）患者和意向性治疗（ITT）人群的 OS。

2019年ASCO-GI大会上公布的结果显示帕博利珠单抗表现相当不错。OS方面，在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠较化疗显著延长中位OS 2.6个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义（9.3个月vs 6.7 个月；HR 0.69；95% CI 0.52~0.93；P=0.0074）；18个月的OS率也更优，两组分别为26%和11%。SCC患者中，帕博利珠单抗组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月（HR 0.78；95% CI 0.63~0.96；P=0.0095）；18个月的OS率两组分别为23%和12%。ITT人群中，18个月的OS率分别为18%和10%。

ORR方面，帕博利珠单抗组也显著优于化疗组。无论是在PD-L1阳性患者（21.5% vs 6.1%，P=0.006）、SCC患者（16.7% vs 7.4%，P=0.0022），还是在ITT人群中（13.1% vs 6.7%，P=0.0037），ORR均以帕博利珠单抗组更优。而且，PD-L1阳性患者的中位缓解持续时间（DOR）也以帕博利珠单抗组更长（9.3个月vs 7.7个月）。

KEYNOTE-181研究达到了主要的OS研究终点，帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期食管癌患者实现了OS获益，且安全性良好。

14. 子宫内膜癌

2019年9月18日，基于KEYNOTE-146研究结果，美国、澳大利亚和加拿大的药品监督管理机构在同一天加速批准了一项新的"免疫+靶向"组合治疗方案--帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗特定类型的晚期子宫内膜癌（用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在之前的全身治疗后病情有进展，不适合治疗性手术或放疗）。

15. 结直肠癌

根据KEYNOTE-177研究, FDA于2020年6月29日火速批准了帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的适应证。

KEYNOTE-177研究纳入307例确认为MSI-H/dMMR的结直肠癌患者，ECOG PS 0或1，1:1随机分配至一线帕博利珠单抗治疗（200mg Q3W 用至两年）或研究者选择的化疗-mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机前进行化疗方案选择）。主要终点为PFS和OS。

帕博利珠单抗组中位随访时间为28.4个月（0.2-48.3），化疗组为27.2 个月（0.8-46.6）。帕博利珠单抗组PFS优于化疗组（中位PFS 16.5 个月 vs 8.2 个月; HR 0.60; 95％CI，0.45-0.80; P = 0.0002）。

帕博利珠单抗组12个月和24个月PFS率为55.3％和48.3％，而化疗组为37.3％和18.6％。确认的ORR两组分别为43.8％和33.1％；帕博利珠单抗组未达到中位（范围）缓解持续时间（2.3+至41.4+），而化疗组为10.6 个月（2.8至37.5+）。

相对化疗，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌具有临床意义和统计学意义的PFS改善，且观察到的治疗相关不良事件更少，或将成为这类患者新的治疗标准。

帕博利珠单抗国内获批适应证

1. 2018年7月，帕博利珠单抗正式获得中国国家药品监督管理局审批，用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。此次帕博利珠单抗从提交申请到获批仅用了短短五个多月，创下了中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。

2. 2019年3月，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗EGFR和ALK阴性的转移非鳞状非小细胞肺癌。帕博利珠单抗获批用于一线治疗EGFR和ALK阴性非鳞状非小细胞肺癌，分别源于两个研究，一是I/II期临床试验KEYNOTE-021 G队列；一是III期临床研究KEYNOTE-189。

3. 2019年10月，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗单药治疗TPS≥1%非小细胞肺癌的一线治疗。

4. 2019年11月，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇，用于鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

5. 2020年6月，国家药品监督管理局正式批准帕博利珠单抗单药二线治疗食管癌。

截至目前，帕博利珠单抗在FDA获批的适应症基本上涵盖了所有的实体瘤。为晚期或局部晚期的恶性肿瘤患者带来长期的生存获益可能。

参考来源：

1.https://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/fda-approves-new-monotherapy-indication-mercks-keytruda-pemb.

2.Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii: S0140-6736(19)32591-7.

3.Rischin et al., Protocol-Specified Final Results of the KEYNOTE-048 Trial of Pembrolizumab as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck.Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC），ASCO, 2019.

4.Armand, P,Rodig, S, Melnichenko, V, et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology, JCO.19.01389. doi:10.1200/jco.19.01389.

5.FDA Approves New Monotherapy Indication for Merck's KEYTRUDA? (pembrolizumab). Retrieved 2019-07-31, from https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/FDA-Approves-New-Monotherapy-Indication-for-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab/default.aspx.

6.Kojima T, Muro K, Francois E, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: the phase 3 KEYNOTE-181 study[J]. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4; abstr 2).

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8.Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2020 Apr 9:JCO1903091. DOI: 10.1200/JCO.19.03091.