癌症治疗的概念性突破！这些在研三特异性抗体你知道吗？

转自 | 医药观澜

8月17日，泽璟制药以超500万美元引进一款三特异抗体新药，这引发了人们对三特异性抗体的关注。我们知道，单特异性单克隆抗体是最早获得广泛使用的癌症免疫疗法，如抗PD-1/PD-L1抗体。随后，可同时靶向两个靶点的双特异性抗体开始受到人们关注，如靶向CD19与CD3受体的BiTE疗法Blincyto。那么，近期开始出现在人们视野的三特异性抗体有何独特之处？目前都有哪些公司涉足这一领域？本文将节选部分在研药物和公司与大家分享。

1、赛诺菲（Sanofi）

通常激活T细胞的双特异性T细胞衔接蛋白（T cell engagers）的一端与肿瘤表面的靶点相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体相结合。这种分子虽然可以激活T细胞，但是在没有同时激活共刺激信号通路的情况下，它们同时会诱发T细胞激活导致的细胞死亡。这在一定程度上限制了T细胞的抗癌活性。

▲三特异性抗体作用机制（图片来源：参考资料[1]）

赛诺菲开发的三特异性T细胞衔接蛋白除了与CD3受体结合，还携带了与共刺激受体CD28结合的蛋白域，同时激活CD28信号通路可以促进激活后T细胞的生存以及产生“T细胞记忆”。基于这一技术平台开发的SAR442257是一款靶向CD38的三特异性抗体。它在体外试验中表现出比CD38单克隆抗体高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性。目前，这款三特异性抗体已经进入临床试验阶段，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）和非经典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。

2、Numab Therapeutics/基石药业

Numab公司致力于研发癌症和自身免疫疾病疗法。ND021是Numab公司基于其独有的λcap™技术和MATCH™平台设计研发的一种单价三特异性抗体片断分子（scMATCH3™），可同时结合PD-L1、4-1BB和HSA三个靶点。多特异性MATCH分子可由多个全人源化的sFv片段组成。该类分子高度稳定，易于通过Numab的"即插即用型"工程技术打造新作用机制（如肿瘤靶向性T细胞激活），从而开发出新的多功能药物分子。

根据Numab公司新闻稿介绍，ND021仅在与肿瘤细胞表面上的PD-L1结合的情况下才会与4-1BB的独特抗原表位相结合，激活抗癌T细胞，从而避免出现传统4-1BB激动剂单抗在人体试验中观察到的肝毒性。在临床前模型中，ND021表现出了良好的耐受性，并能诱导精准的抗肿瘤反应。其独特的分子结构和结合性赋予了它多种特性，这些特性可能在广泛的癌症患者中转化为显著的临床获益。

值得一提的是，2019年5月，基石药业已与Numab公司就候选药物ND021达成一项区域性独家授权协议。根据协议，基石药业将为ND021的研发提供资金直至完成初步Ib期临床试验，同时基石药业将在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）、韩国和新加坡拥有独家开发和商业化ND021的权利。Numab则保留该候选药物在全球其余地区的所有权利。

3、Gensun Biopharma/泽璟制药

8月17日，泽璟制药发布公告，该公司已与其控股子公司Gensun Biopharma签署《独家许可协议》，就三特异抗体新药ZGGS001进行合作开发并获得在大中华区的专利独家授权，包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区。根据协议，泽璟制药将向GENSUN公司支付500万美元的固定款项。

根据公告，ZGGS001是一种新颖的三特异性抗体分子，主要抑制肿瘤免疫和多条肿瘤血管生成途径、调节肿瘤微环境。ZGGS001能同时结合并抑制三个不同靶点，且无相互之间的活性及结合干扰，并显示良好的体内肿瘤生长抑制作用。此外，ZGGS001的表达、稳定性及成药性良好。公告显示，作为一款全新蛋白质药物，GENSUN公司已经在作用机制、药学、临床前药效学方面，对ZGGS001开展了一定的研究，可为该项目后续开发提供技术基础。目前，该产品处于临床前开发阶段。

4、Numab Therapeutics/三生国健

2019年12月，三生制药子公司三生国健与Numab公司达成合作，将基于Numab的技术平台，开发和商业化一系列用于癌症治疗的新型多特异性抗体。根据协议，三生国健有权在Numab研发平台的三个多特异性抗体项目中选取多达五种抗体分子，并拥有所选抗体分子在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的开发及商业化专有许可权。

5、Teneobio

Teneobio致力于使用其TeneoSeek抗体发现引擎，快速识别大量独特的可以与特异性治疗靶点结合的分子，用于治疗癌症，自身免疫性疾病和传染病。根据该公司官网，此前Teneobio已于葛兰素史克（GSK）和强生（Johnson & Johnson）旗下杨森制药公司（Janssen）达成合作协议，共同开发下一代肿瘤免疫疗法——多特异性抗体。

6、其他

除了上述产品和涉足公司外，另外还有一些早期研究曾发表在国际知名期刊上。如：2017年，一项发表在Science期刊上的研究显示，科学家们已在实验室开发出一种三特异性抗体，可以让猴子免受两种人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）菌株的感染。

据介绍，这种三特异性抗体将广泛中和HIV抗体VRC01、PGDM1400和10E8v4的独特结构结合在一起，三种HIV结合片段源自于三种天然的抗体，每种天然的抗体都强效地中和很多HIV毒株。研究人员表示，这种三特异性抗体同时结合三种不同靶标的能力，有望为开发针对HIV感染、其他的传染病、自身免疫疾病和癌症的治疗方法提供有力基础。

展望未来

正如发表在Science的文章所说，使用三特异性抗体靶向治疗癌症是非常重要的概念性突破，这些研究已经在临床前研究中取得不错的结果。

由于三特异性抗体是一个灵活的载体，可以在肿瘤微环境中特异性地传递免疫调节信号组合，这可能比多个特异性免疫调节单抗的组合更安全有效。因此，这种组合策略有望提高目前免疫疗法的精准性和疗效，并进一步扩大免疫疗法的适用范围。

参考资料：

[1] Garfall and June. (2019). Trispecific antibodies offer a third way forward for anticancer immunotherapy. Nature, doi: 10.1038/d41586-019-03495-3

[2] 苏州泽璟生物制药股份有限公司关于签署独家许可协议的公告. Retrieved Aug 17，2020, from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=sse&orgId=9900039488&stockCode=688266&announcementId=1208182719&announcementTime=2020-08-17

[3] 三生国健携手Numab开发新型肿瘤免疫多特异性抗体. Retrieved Dec 12，2019, from http://www.3sbio.com/news/details.aspx?id=120

[4] Numab Therapeutics Closes Series B Financing at CHF 22M to Advance Portfolio of Novel Multi-specific Antibodies in Immuno-Oncology，Retrieved March 09，2020，from https://numab.com/wp-content/uploads/2020/03/200309_Numab_Tx_SeriesB_Closing_EN.pdf

[5] R&D Investor Event. Retrieved June 23, 2020, from https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/20200623_RD_Day_Final.pdf?la=en&hash=507452972FA1BADB0AEEE672594D3B2A

[6] Lan Wu et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation. Nature Cancer (2019).

[7] Ling Xu, Amarendra Pegu, Ercole Rao et al. Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques. Science.