HIV感染告急 上市HIV-1蛋白酶抑制剂概览

作者 | 觅苓 CPhI制药在线

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染已成为全球性流行疾病，据世卫组织（WHO）统计，迄今已有3200多万人死于HIV感染相关疾病，仅2018年死亡人数就达77万。HIV感染可导致获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)，该疾病可导致患者出现全身性免疫功能衰竭并伴有感染、肿瘤等严重的临床症状，危害性极大。因此，药物研究人员一直在寻找有效的抗HIV感染药物。

目前，抗HIV-1药物大致可以分为逆转录酶抑制剂(RTIs)、整合酶抑制剂(INIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)和膜融合抑制剂(FIs)等。HIV-1蛋白酶抑制剂作为重要的一类抗HIV-1药物，在HIV-1感染的治疗中发挥了重要作用。目前FDA上市的抗HIV-1蛋白酶抑制剂已达10个，包括：Saquinavir(沙奎那韦，SQV)、Ritonavir(利托那韦，RTV)、Indinavir(茚地那韦，IDV)、Nelfinavir(尼非那韦，NFV)、Amprenavir(安普那韦，APV)、Fosamprenavir(福沙那韦，Fos-APV)、Lopinavir(洛匹那韦，LPV)、Atazanavir(阿扎那韦，ATV)、Tipranavir(替拉那韦，TPV)和Darunavir(达芦那韦，DRV)。

习惯上，医药工作者把2000年以前批准的HIV-1蛋白酶抑制称作一代HIV-1蛋白酶抑制；2000年之后批准的称作二代HIV-1蛋白酶抑制。

图一 一代HIV-1蛋白酶抑制

一代HIV-1蛋白酶抑制包括：Saquinavir(沙奎那韦，SQV)、Ritonavir(利托那韦，RTV)、Indinavir(茚地那韦，IDV)、Nelfinavir(尼非那韦，NFV)和Amprenavir(安普那韦，APV)。

Saquinavir(沙奎那韦，SQV)由罗氏开发，最初在1995年上市用于HIV/AIDS的预防或治疗，常与利托那韦或洛匹那韦/利托那韦联用；该药物是第一个获得FDA批准的HIV-1蛋白酶抑制。但由于市场需求减少，该药物已经在2006年退市。Ritonavir(利托那韦，RTV)在1996年上市，通常与其他蛋白酶抑制剂药物一起用于HIV/AIDS的治疗；利托那韦目前已被列入世卫组织（WHO）的基本药物目录，是卫生系统中安全、有效的药物之一。Indinavir(茚地那韦，IDV)是一款口服HIV-1蛋白酶抑制，也是在1996年上市，用于与其他抗病毒 药物联合用于HIV/AIDS的治疗；该药物由于副作用较大，目前已被建议不用于HIV/AIDS的治疗。此外，Nelfinavir(尼非那韦，NFV)和Amprenavir(安普那韦，APV)分别是在1997年和1999年上市，Amprenavir(安普那韦，APV)目前已停止生产，葛兰素史克使用了二代前药版本Fosamprenavir(福沙那韦，Fos-APV)取而代之。

图二 二代HIV-1蛋白酶抑制

2000年之后，有多个新型二代HIV-1蛋白酶抑制相继获批，包括：Lopinavir(洛匹那韦，LPV)、Fosamprenavir(福沙那韦，Fos-APV)、Atazanavir(阿扎那韦，ATV)、Tipranavir(替拉那韦，TPV)和Darunavir(达芦那韦，DRV)。

Lopinavir(洛匹那韦，LPV)是2000年批准上市的一个二代HIV-1蛋白酶抑制，该药物是一款药效动力学增强剂，通常与利托那韦以固定剂量的联合用于抗HIV感染。Fosamprenavir(福沙那韦，Fos-APV) 2003年经FDA批准上市，是Amprenavir(安普那韦，APV)的前药，相对Amprenavir所需给药剂量更小，相比于其他二代HIV-1蛋白酶抑制具有价格便宜的优势。Atazanavir(阿扎那韦，ATV)最初在2003年批准，已经被列入世卫组织（WHO）基本药物目录中，是卫生系统中安全、有效的药物之一；该药物每天口服一次，可用于针刺伤害或其他潜在的暴露之后预防。Tipranavir(替拉那韦，TPV)于2005年6月被FDA批准用于HIV感染的治疗，并于2008年6月批准用于儿童人群的治疗；通常与利托那韦联合用于HIV感染的治疗，可用于耐药患者。Darunavir(达芦那韦，DRV)分别于2006年和2007年在美国和欧盟上市，用于成人和三岁及以上儿童的人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的治疗；该药物通常与低剂量的药效动力学增强剂利托那韦或考比司他联用。

总言之，经过药物工作者多年的努力，HIV-1蛋白酶抑制开发已经取得了巨大的进展。相对来说，第一代HIV-1蛋白酶抑制普遍存在较明显的胃肠道反应、口服生物利用度低、易产生耐药等问题；而第二代HIV-1蛋白酶抑制在很大程度上克服了第一代HIV-1蛋白酶抑制的诸多问题，成功克服了口服生物利用度低、耐药及副反应等问题。目前，还有很多优秀的新型HIV-1蛋白酶抑制正处于开发之中，相信未来会涌现出越来越多更为优秀的HIV-1蛋白酶抑制，造福更多的患者。

参考文献：

1. Research progress in novel HIV-1 protease inhibitors，2019；

2. WHO． HIV fact sheet［EB/OL］．https://www．who．int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids2019；

3. Research progress in the development of HIV-1 protease inhibitors( 2015 － 2019)，2020.