创新型药企瞄准SHP2 该靶点未来可期？

文/药疯

前不久，诺诚健华发布了2020年度中期业绩报告，介绍了公司重要品种推进进度及部分在研项目，其中的SHP2靶点抑制剂格外吸睛。其SHP2为强效口服变构抑制剂，代号为ICP-189，适应症拟用于实体瘤的治疗，并可用作单药疗法及/或结合其他抗肿瘤药的联合疗法，计划2021年下半年向NMPA提交IND申请。

由以上信息不难反推，SHP2抑制剂这个品种的临床前药学、药效药代、毒理毒代等试验应该已经完成了大部分内容。那么，SHP2这个靶点、通路及其抑制剂到底有哪些特点呢？创新型企业为何会选中这个靶点呢？

图1.1 诺诚健华药品研发pipeline

（图片源：諾誠健華醫藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個月中期業績公告）

1. SHP2靶点结构特点

通过文献查询，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是哺乳动物信号传导中的关键控制元件，其生物学功能的偏差会引起机体调控紊乱而导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生。其中，含Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2），是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。

图2.1 SHP2结构及激活过程

（图片源：Acta Pharmaceutica Sinica B https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010）

2. SHP2信号通路特点

SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标，主要表现在3个方面：首先，SHP2是多条激活RAS信号通路的共有节点，激活RAS对癌细胞的生长和存活都非常重要，几乎所有的RTK通过激活SHP2来启动RAS信号通路，因此一个合适的SHP2抑制剂可以对不同的RTK基因突变“一网打尽”，有潜力成为广谱抗癌药物。

图3.1 SHP2靶点在肿瘤过程中的多种作用

（图片源：Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595）

其次，由于蛋白酪氨酸激酶（PTK）与SHP2信号通路的重叠，SHP2抑制剂可以与激酶抑制剂联用对相互连接的信号通路进行双重抑制，这种组合疗法比单一疗法更有效，既不易产生耐药性，又能逆转PTK抑制剂的获得性耐药性；最后，SHP2还参与程序细胞死亡检查点PD-1/PD-L1的信号通路，调节T细胞的活性。

图3.2 T细胞中SHP2调控的信号通路

（图片源：Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595）

3. SHP2抑制剂开发统计

目前，全球SHP2抑制剂尚无产品上市，进入临床阶段开发的品种极少。除此次诺诚健华披露的ICP-189外，进入临床阶段的SHP2抑制剂还有Revolution Medicines/赛诺菲共同研发RMC-4630（I/II期）、Relay Therapeutics公司开发的RLY-1971（I期），以及国内药企北京加科思开发的JAB-3068（IIa期）、JAB-3312（I期）。这里着重介绍下同为国内药企加科思的两个SHP2抑制剂产品。

JAB-3068为北京加科思第一个自主研发的原创新药SHP2抑制剂，当前已获得多种实体瘤的IIa期临床研究批件并获得美国FDA用于食道癌治疗的孤儿药认定。其中，于中国开展的临床试验，单药用于食管鳞癌/头颈鳞癌/非小细胞肺癌已经入到II期阶段，与PD-1抗体联用处于申报临床状态。

而另一个品种JAB-3312，为加科思自主设计开发、具有全球知识产权的小分子口服抗肿瘤药物，已获得美国FDA和中国NMPA新药临床许可，单药用于实体瘤的临床试验已进入I期。

图4.1 北京加科思SHP2临床阶段项目

（图片源：http://www.jacobiopharma.com/）

4.小结

综上，不难看出，SHP2为肿瘤领域非常新的靶点，全球对于其抑制剂的开发也是数量极少。从靶点来看，其相关于重要信号通路，成药的可能性还是很大的；而对于抑制剂的开发，国内加科思更为领先，且有两款药物在临床，整体靠前。再回头看诺成健华的品种管线，其创新质量非常高，布局思路非常清晰，老靶点做的极少，未来期望值很高。