继吉利德、艾伯维之后 又一家巨头进入CD47领域

编译/newborn

——继吉利德、艾伯维、勃林格殷格翰和一票生物技术新贵之后，又一家制药巨头进军CD47领域。

上周二（9月8日），辉瑞进行了一笔2500万美元的股权投资，以每股10.88美元的价格买入了Trillium Therapeutics约230万股普通股，该价格较9月4日收盘价高出15%。交易公布之后，Trillium Therapeutics受到投资者追捧，9月9日股价飙升43%。

此次交易允许Trillium Therapeutics保留对其资产的全部权利，同时可利用辉瑞的专业知识和资源。辉瑞肿瘤研发首席科学官Jeff Settleman将成为Trillium Therapeutics科学顾问委员会的首批成员之一。

Trillium Therapeutics是一家总部位于加拿大的免疫肿瘤学公司，致力于开发治疗癌症的创新免疫疗法。该公司的临床项目TTI-621和TTI-622是两种独特的SIRPαFc诱饵受体，可靶向结合CD47并阻断其活性。

CD47是一种广泛表达于多种细胞表面的糖蛋白，通过与吞噬细胞表面的SIRPα连接释放“别吃我”信号，来阻止巨噬细胞吞噬健康细胞。然而，癌细胞却狡猾地利用了这一机制来诱导免疫抑制，逃避巨噬细胞的吞噬作用。

近几年，CD47已逐渐成为免疫肿瘤学领域的一个明星靶点，对该领域的投资也呈现大幅增长：

2018年，勃林格殷格翰仅支付了3700万美元与Surface Oncology达成了CD47抗体合作；

今年3月，吉利德以49亿美元的价格收购了主打CD47抗体的Forty Seven公司；

近日，艾伯维与天境生物签订总额19.4亿美元的交易，就天境生物自主研发的高度差异化创新CD47单抗lemzoparlimab（TJC4）在全球的开发和商业化开展合作。

此前，已有分析师预测，Trillium Therapeutics将会成为下一个被收购的CD47公司。而辉瑞此次股权投资，有可能是在做前期准备工作。不过，Trillium Therapeutics首席执行官Jan Skvarka在周二下午晚些时候的投资者电话会议上表示，辉瑞的这笔投资与Trillium Therapeutics任何合作伙伴或收购的优先购买权均无关，这些选项仍然保持完全开放。

那么，吸引辉瑞的究竟是什么样的资产呢？就在此次电话会议之前，Trillium Therapeutics为其2个先导项目TTI-621和TTI-622提供了一份早期人类数据，这是对3个月前在ASCO年会上公布数据的更新。

TTI-622

TTI-622是SIRPa-IgG4-Fc融合蛋白，与天境生物的候选药物类似，与正常红细胞的结合非常弱，不会引起血凝作用。目前的数据显示，在先前接受过多种疗法的复发/难治性淋巴瘤患者中，TTI-622单药治疗在0.8-9mg/kg剂量水平（6/18）下的总缓解率（ORR）为33%。尤其是在8mg/kg的水平下，6例患者中有3例实现客观缓解，ORR达到了50%。目前，高剂量的安全性评估已经完成，研究人员正着手研究12mg/kg，作为剂量递增研究的下一步。

相比之下，在复发/难治性DLBCL患者中，吉利德magrolimab在全剂量30mg/kg下联合利妥昔单抗治疗的ORR为36%；ALX Oncology公司ALX148在全剂量50mg/kg下联合利妥昔单抗治疗的ORR为55%。虽然这并不是头对头的比较，但TTI-622已显示出令人鼓舞的迹象，因为在迄今为止测试过的剂量水平下，TTI-622已经与竞争产品最高剂量的联合研究中取得了“可比性”的结果。同时，研究结果也显示，“并非所有的IgG4都是平等的”，因为2年前新基终止了对其IgG4-CD47分子CC-90002的I期研究，而TTI-622的数据显然比分析师预期的要好。

投行Cowen分析师Boris Peaker指出：“这是CD47靶向候选疗法显示的最强单药治疗数据，具有令人印象深刻的安全性。我们相信，即使12mg/kg的更高剂量不可耐受，在8mg/kg水平上达到的50%ORR足以使这种药物进一步推进。”

不过，Trillium Therapeutics并不一定必须以单药治疗竞争，该公司首席科学官Bob Uger已列出了抗PD-(L)1药物、蛋白酶体抑制剂Darzalex、Erbitux、Folotyn作为不同适应症的潜在配对药物。但是，将坚实的单药数据作为基础，让管理者更加相信他们的药物在组合中的表现会更好。

在安全性方面，Trillium Therapeutics披露有一例患者经历了4级不良事件，但首席商务官Yaping Shou解释称，这一分类更多的是因为研究人员在COVID-19大流行期间格外谨慎并对患者进行预防性血小板输注，而不是因为任何症状（没有症状）。该患者已停用8mg/kg剂量，但仍在接受TTI-622治疗。

TTI-621

TTI-621是一种SIRPa-IgG1-Fc融合蛋白，其特点是可以用极低的剂量达到很大的效果。在1 mg/kg队列中的6例可评估患者中，有1例患者部分缓解，1例皮肤T细胞淋巴瘤患者皮损完全清除。2例顺利接受同种异体移植。现在，1.4 mg/kg的剂量已经被认为在晚期复发/难治性血液癌症患者中具有良好的耐受性，下一步是测试2.0 mg/kg。

Trillium Therapeutics计划继续评估这2个项目，确定哪一个项目会脱颖而出，但如果2个项目的应用适应症不同，可能会同时推动这2个项目的开发。最终，该公司会计划进军实体肿瘤领域，其首席执行官Jan Skvarka表示，辉瑞对该领域非常感兴趣。

分析师Boris Peaker指出，在辉瑞投资之前，Trillium Therapeutics第二季度的现金和投资总额为1.308亿美元，这被认为足以为支撑到2022年。

在2018年新基终止CC-90002之后，CD47机制似乎命悬一线。但随着制药行业对CD47的兴趣复苏，更多的交易可能会到来，买家有大量资产可供选择。

新康界的一篇分析文章指出，在解决血液不良反应后，针对CD47-SIRPα通路的创新疗法有望成为继PD-(L)1之后，肿瘤免疫领域又一片丰饶的新大陆。2019年全球PD-(L)1药物市场中，仅默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康上市的4款PD-(L)1单抗的累计销售额就达到了224.32亿美元。这意味着，CD47药物凭借与PD-1药物相似的广谱抗肿瘤疗效，其潜在市场可能也将达到200亿美元的规模。

参考来源：

1、Abbvie looks east for CD47

2、Trillium Therapeutics: Corporate Overview(2020.09.08)

3、Dabbling in CD47, Pfizer infuses $25M into a biotech player touting positive monotherapy data

4、新康界：吸引艾伯维下注 天境生物的CD47到底是什么？