这项新技术 助推生物制品进入粉末给药时代？

采用薄膜冻干（thin film freezing）技术，将生物制品制成粉末的新方法，有望实现灵活的递药形式，提高功效，破解冷链成本难题。在COVID-19大流行背景下，薄膜冻干技术来得正当其时。

Robert O. (“Bill”) Williams III博士是德克萨斯大学奥斯汀分校（UT-Austin）药学院分子药物与递药系主任，在递药、工艺与生物技术领域拥有49项专利。适用范围很广的薄膜冻干技术是他的最新成就之一，有望运用于大分子、小分子、疫苗、植物药，同时保持治疗和成本优势。该项目是与UT-Austin化学工程教授Keith P. Johnston博士，以及陶氏化学公司合作开发，目的是提高水溶性差的药物的递药性。当这一项目的知识产权重新回到UT-Austin时，引起了该校校友、Lung Therapeutics公司总裁、CEO Brian Windsor博士的注意。Windsor博士获得了该产品的知识产权授权许可，决定围绕这个产品新组建TFF Pharmaceuticals公司，TFF的名称，来自于薄膜冻干（thin film freezing）的英文名称。

▲UT-Austin药学院分子药物与递药系主任Robert O. (“Bill”) Williams III博士（图片来源：UT-Austin官网）

薄膜冻干的工作原理

薄膜冻干（TFF）的工艺相对简洁。TFF公司采用一种有效成分，将小分子药物，或是诸如DNA、RNA或疫苗之类的生物制品，溶解在纯水或与有机助溶剂混合的水中。TFF使用惰性载体转运活性成分进入，迅速将溶液冷冻成小于500微米的薄膜。这一知识产权的亮点在速度方面，快速冻结将分子锁定在阻止降解的状态，成为这一工艺过程的关键所在。接着将冷冻的溶剂升华，留下精细粉末，这种粉末，可以很好地用于吸入给药、鼻腔给药，或复溶为注射剂。

Williams博士承认，大家最初是担心这项技术对生物制品的影响。如果冷冻速度不够快，就会使蛋白质和多肽分子变性。TFF方法可以在50到2000毫秒之间的任何时间，使得与表面接触的液滴冻结，因此大幅减少所需的表面积与体积比。当溶液结晶时，就会形成一种几乎完全是高活性药物的粉末。

克服喷雾干燥、冻干不足，改善功效？

喷雾干燥是一种已经使用了几十年的常用技术，利用热量蒸发形成干粉。但喷雾干燥技术产生的粉末孔隙度不够大，无法实现有效的肺深层递药。与薄膜冷冻相比，喷雾干燥更容易生成设计不良的颗粒。另一方面，冻干等较慢的方法，需要将蛋白质或多肽长时间暴露于界面，增加分子降解风险，以及引入污染物的可能性。薄膜冷冻的冷却速度，比通过冻干冷冻的速度快100到1000倍，使得表面积与体积比减小。

Dale Christensen博士是TFF公司的临床顾问，他从一开始就参与到相关工作中。这家公司的干粉可吸入产品，最初拟用于治疗受损和患病的肺，以及肺移植后的器官排斥反应。随着公司的发展，这项技术的用途已经超越最先的估计范围。Christensen博士表示，正在寻找可以从鼻内、眼内与局部给药中受益的适应症。适当大小的颗粒形成的稳定粉末，可以递药到肺的所有部位，与皮下递药相比，优势明显。对于粘膜免疫，人体利用IgA保护胃肠道免疫力，以抵抗具有传染性的有机体。通过注射接种的传统疫苗，往往会绕过粘膜表面，因此无法引起IgA反应。这或许能够解释，为什么一些疫苗并不适用于呼吸道疾病。如果采用适用的粉末，将活的或灭活病毒递送到肺部，并在该部位产生抗原，通过IgA与继发性IgG响应，从而产生全身保护作用。

ITT公司CEO Glenn Mattes先生认为，功效的提高与疫苗和治疗药物的成本效益直接相关。以较低的剂量递药到肺部，疗效更好，不良事件特征也会改善。以通常用于治疗肺曲霉病的抗真菌药为例，这些药物在很长一段时间内静脉内给药，后来过渡为口服给药。这些药物会导致肝毒性和肝酶升高。接受推荐剂量的患者中，有20％患有受到视力障碍困扰，例如模糊和复视，这通常会导致他们中止治疗。这些药物还抑制代谢其它药物的系统，导致强烈的药物-药物相互作用。对于肺曲霉病，采用传统的抗真菌药物治疗，会导致胃肠道药物浓度高，血液中生物利用度要达到50-80％，才会有10％进入肺部。换句话讲，如果给药200 mg，全身吸收可能有150 mg，只有10到20 mg会进入肺部。而使用TFF技术，将能够直接向肺部递药80 mg剂量，不会导致肺功能下降，也不会产生视觉障碍与肝毒性。采用TFF技术制成的粉剂，可以只使用口服传统剂量的40％，直接向肺部提供更大的治疗剂量，还可以消除不良副作用。

破解冷链成本难题

在某些情况下，疫苗成本的80％可以归因于冷链所需的温度控制。将液态疫苗制成粉末，将大幅降低仓储与运输成本。例如，两种领先的mRNA疫苗需要-20至-80℃的温度才能保持活力。Mattes先生表示，在至少一个例子中，经薄膜冷冻制成的干粉，在25℃下保存长达6个月时，证明能够保持活性药物成分的活性与稳定性。正在深入探索中TFF的潜在优势，受到业界关注。TFF公司正在与十几家大型医药公司合作，对生物制品与COVID-19疫苗开展技术检测。这些大型医药公司中，很多都尝试过喷雾干燥，但发现喷雾干燥并不适用于siRNA、质粒DNA和mRNA。

TFF公司目前正在与20家公司就疫苗、生物制品、新化学实体与植物药展开合作，包括与相关公司签订材料转让协议和工作说明书。TFF公司自己也在开发用于治疗侵袭性肺曲霉病的伏立康唑干粉制剂，用于实体器官移植的免疫抑制药物他克莫司，以及用于治疗COPD和哮喘的吸入性干粉药物组合产品。这些在研产品在505（b）（2）注册审批途径下申报。

参考资料：

[1] TFF Pharmaceuticals’ Scientific Consultant Robert O. Williams III Named to National Academy of Inventors. Jan 7, 2020. Retrieved Sept 23, 2020 from https://www.businesswire.com/news/home/20200107005656/en/TFF-Pharmaceuticals%E2%80%99-Scientific-Consultant-Robert-O.-Williams-III-Named-to-National-Academy-of-Inventors

[2] Matthew Pillar. Are Dry Powder Biologics Ready For Primetime? Sept 21, 2020. Retrieved Sept 22, 2020 from https://www.bioprocessonline.com/doc/are-dry-powder-biologics-ready-for-primetime-0001

[3] Fraiser Kansteiner. Researchers develop dry powder remdesivir to strike COVID-19 where it counts. Aug 28, 2020. Retrieved Aug 30, 2020 from https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/using-inhaled-remdesivir-and-a-repurposed-tapeworm-med-to-hit-covid-19-where-it

[4] Business Wire. TFF Pharmaceuticals Comments on Animal Studies in the Development of High Potency Remdesivir as a Dry Powder for Inhalation by Thin Film Freezing. Sept 24, 2020. Retrieved Spet 24, 2002 from https://nz.news.yahoo.com/tff-pharmaceuticals-comments-animal-studies-131500196.html