SGLT-2抑制剂 再不加速就老了

9月30日，恒瑞医药提交的1类新药脯氨酸恒格列净片上市申请获得CDE受理，这是首个在国内申报上市的国产SGLT-2抑制剂。

这是国产SGLT-2抑制剂的一大步，但是，不得不说，在SGLT-2抑制剂赛道，国内Follower们要加速了，再不加速就老了。

SGLT-2抑制剂的作用机理

肾脏的主要功能一方面在于体内代谢废物的排泄，二是水、糖和盐等物质的重吸收。在肾脏葡萄糖重吸收的过程中，钠-葡萄糖共转运蛋白（Sodium Glucose coTransporters, SGLTs）发挥着关键作用，葡萄糖通过SGLTs进行重吸收。SGLTs可分为SGLT1和SGLT2，其中SGLT2负责90%葡萄糖的重吸收，SGLT1负责剩余10%葡萄糖的重吸收。

表1 SGLT1与SGLT2的区别

正常情况下，葡萄糖的重吸收会随着血糖浓度发生变化。血糖浓度低时，肾小球发挥重吸收作用。当血糖浓度升高至一定浓度时，肾小球重吸收停止，过量的葡萄糖从尿中排出。通常将血糖升高并引发糖尿的血糖浓度称为肾糖阈，健康人体的肾糖阈通常为10mmol/L。

但是对于二型糖尿病（T2DM）患者而言，SGLT2的表达能力出现提升，肾糖阈较健康人群升高约15%，进一步增强了葡萄糖的重吸收作用，并将血糖维持在较高的水平。

图1 健康受试者与T2DM患者肾糖阈的变化

因此，在这种机制下，降低血糖的关键在于减少葡萄糖的重吸收并排出多余的葡萄糖。由于SGLT2在重吸收中发挥主导作用，抑制SGLT-2的重吸收则成为了降糖的关键。

在这一思路下，科学家发现了根皮苷。根皮苷由苹果树皮中提取，与SGLT的亲和力是葡萄糖的1000-3000倍。这意味着，当根皮苷存在时，SGLT-2便优先跟根皮苷结合，不发挥葡萄糖的重吸收作用。换言之，根皮苷可以阻断SGLT-2在尿糖重吸收中的通道作用，导致葡萄糖只能通过尿液排出体外。

图2 根皮苷的化学结构

由于根皮苷的化学性质不适合用作口服降糖药，在之后的研究中，科学家又通过化学合成制备出了与根皮苷结构类似的、适合口服的衍生物，并统一命名为钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT-2抑制剂）。

从SGLT-2抑制剂的作用机理不难发现，其降糖机制依赖于血糖和尿糖的浓度差。因此，SGLT-2抑制剂的优点在于，当血糖浓度较低时，其降糖效果明显减弱，大大降低了低血糖风险。但是其缺点亦十分明显，一是由于经肾脏代谢，对于肾功能异常的患者，降糖功能明显减弱；二是随着尿糖浓度的提高，患者生殖道感染风险亦会上升。

除了对T2DM的治疗作用外，近年来，SGLT-2被发现可显著降低不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）和心力衰竭（Heart Failure, HF）的发生率。EMPA-REG OUTHOME试验发现与对照组相比，恩格列净降低38%的心血管死亡风险，35%的心衰住院风险。CANVAS试验发现卡格列净降低14%的心血管风险，33%的心衰住院风险，均显示出SGLT-2抑制剂在降低心血管死亡和心衰风险方面的优势。

SGLT-2抑制剂的市场格局

目前全球已批准九款SGLT-2抑制剂上市，国内目前有四款获批上市，分别是达格列净、卡格列净、恩格列净和艾格列净。根据EvaluatePharma预测，到2022年，SGLT-2抑制剂将凭借132.6亿美元的年销售额超过DPP-4类药物的117.1亿美元，仅次于胰岛素类和GLP-1受体激动剂。

表2 NMPA批准上市的四款SGLT-2抑制剂

图表1 达格列净、恩格列净、卡格列净2014-2019年全球销售额（亿美元）

从全球范围来看，恩格列净的销售额屡破新高，2019年销售额已突破30亿美元。根据最新数据，2020年上半年，恩格列净全球销售额已接近20亿美元。同时，恩格列净的新适应症进展十分顺利，2020年7月31日，勃林格和礼来共同宣布，双方联合开发的恩格列净在治疗射血分数降低的心力衰竭（HF）成人患者的3期临床试验达到主要终点。随着新适应症的上市，恩格列净的销售额大有可期。

卡格列净的销售额近年来持续受挫，其核心原因是FDA的黑框警告。黑框警告是FDA对上市药物采取的一种最严重的警告形式，要求在药品说明书最靠前、最醒目的位置增添加粗加黑的方框，这类药品通常具有较为严重的副作用风险。

图3 某抗生素黑框警告

在CANVAS试验中，卡格列净组的下肢截肢风险较安慰剂组增加了约一倍。因此在2017年5月，FDA在卡格列净的药品说明书中添加了黑框警告，这一事件极大地影响了卡格列净销售额。今年8月，考虑到卡格列净对心脏和肾脏疾病的受益性，FDA决定删除卡格列净中关于截肢风险的黑框警告，并将相关内容移动至“警告及注意事项”部分。

2020年7月29日，默沙东的艾格列净片上市申请获得国家药监局批准，成为中国获批上市的第4款SGLT-2抑制剂。目前尚未有销售数据流出。

国内SGLT-2抑制剂研发如火如荼

国内SGLT-2抑制剂的研发一片火热，恒瑞医药、四环医药（轩竹医药）、东阳光均在加紧研发。

2020年9月30日，恒瑞医药提交一类新药脯氨酸恒格列净片上市申请，适应症为治疗2型糖尿病，预计将成为国内第五个上市的SGLT-2抑制剂。

四环医药的重磅产品加格列净2019年1月进入临床III期，预计2021年提交NDA。今年8月28日，东阳光的荣格列净III期临床首次公示，在2型糖尿病患者中均有较好的疗效与安全性。此外，天津药物研究所的泰格列净目前处于临床II期，复星医药（江苏万邦）的万格列净、上海艾力斯的艾格列净均处于临床I期。

除了创新药，SGLT-2抑制剂的仿制药开发同样如火如荼。数据显示，共有六家企业递交了恩格列净的仿制药上市申请，其中豪森和科伦的仿制药已于今年上市；20家国产药企申报卡格列净仿制药，豪森和正大天晴的仿制药已经获批上市；15家企业申报达格列净仿制药，其中鲁抗医药、福元医药等已提交达格列净仿制药的上市申请。

2019年12月20日，豪森药业的卡格列净片获批上市，成功首仿SGLT-2抑制剂，中标价为3.98元/100mg。2020年7月31日，豪森药业四类仿制药恩格列净片获批上市，并视同通过一致性评价。2020年8月14日，科伦药业的4类仿制药恩格列净片获批上市。2020年9月28日，正大天晴4类仿制药卡格列净片获NMPA批准上市。

扎堆研发风险极大

目前，SGLT-2抑制剂赛道的研发可谓十分拥挤，前有巨头的先发优势，后有仿制药企业的穷追猛打。Follower须警惕新药研发的时效性、价格锐减和仿制药蜂拥而入的风险。

警惕新药研发的时效性。在SGLT-2抑制剂赛道，达格列净在华上市已经三年，卡格列净和恩格列净上市也已经两年。Fast Follow的一条铁律在于，在首创药上市三年内的follower尚有一定的市场空间，在首创药5年后上市的follower风险极大。三年的期限转瞬即逝，留给follower的时间十分有限。回想当年TNF-a赛道，虽然follower众多，但是修美乐、恩利、类克始终牢牢占据近80%的市场份额，先发优势下的强者恒强效果十分明显。

警惕药品价格锐减的风险。2019年11月，在国家医保局2019年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中，恩格列净、达格列净和卡格列净均已纳入医保目录。其中，达格列净片以4.36元/10mg的价格进入国家医保目录，降价幅度达73%。恩格列净的价格也锐减至4.24元/10mg，卡格列净原研价格仅为9.46元/100mg。从市场份额的角度分析，目前SGLT-2抑制剂在国内糖尿病市场占比不到1%，原研药已经遭遇的大幅降价对于后来者的市场开辟十分不利。

警惕仿制药蜂拥而入的风险。2020年，SGLT-2抑制剂仿制药如潮水般涌入，仿制药的低价策略猛烈地冲击着原研药的市场。Fast follow药品面对仿制药的入侵，可谓溃不成军，毕竟仿制药巨大的成本优势摆在那里。往更深的层面分析，SGLT-2抑制剂的适应症是糖尿病，随着“两病”概念愈发火热、糖尿病药物进入带量采购，没准哪天SGLT-2抑制剂便进入了带量采购的行列。到那时，仿制药更是轻松全面碾压原研药。

因此，只想说一句，这个赛道的follower要加速了，再不加速就老了。