上市数十年 精神药物“氯胺酮”的开发仍然在路上！

文 | 药疯

抑郁，全球范围患病率已高达3%~5%，尤其是重度抑郁，经药物全疗程足量治疗后仍存在30%的难治性抑郁，故当前临床需求仍为严重亟需！抗抑郁药物也是因此而层出不穷！而在众多已上市药物当中，值得一提的品种，当属（艾司）氯胺酮，其在历经数十年临床使用后，终于2019年通过剂型的改良而正式转战抗抑郁领域，并成为全球唯一可快速起效的抗抑郁药，引起了业界的广泛关注！

盐酸氯胺酮已上市50年

1970年2月，Par Sterile Products（Endo子公司）开发的盐酸氯胺酮（一种环己酮衍生物），获美国FDA批准上市，临床用于麻醉，商品名为Ketalar®。该品种最初于1962年由Stevens合成，1965年由Corssen和Domino首次在人体应用，且除已获批的麻醉适应症外，还开展了疼痛、抑郁、精神分裂等临床试验。

图1.1 情绪障碍中&氯胺酮作用于NMDA的信号通路

来源：https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.02.024

艾司氯胺酮2019挑战抑郁

1997年8月，作为氯胺酮的右旋异构体，盐酸艾司氯胺酮于德国获批上市，商品名Ketanest®，为静脉注射剂，用于麻醉和镇痛。PS：静脉注射艾司氯胺酮易导致成瘾性，给医生在临床实践中带来很大的困难，因此如何选择一个安全及有效的使用方法极为重要。

2019年3月，强生公司开发的S-氯胺酮鼻喷剂作为全球唯一可以快速起效的抗抑郁药在美国获批上市，并于2019年12月获EMA批准，商品名为Spravato®。此次批准是基于一项1700多例TRD成人患者参与的III期临床试验的结果，该项研究结果显示：在短期研究中，与安慰剂联用口服抗抑郁药组相比，Spravato治疗组的患者在治疗第4周时抑郁症状明显改善；且在长期研究中，与维持安慰剂和口服抗抑郁药方案的患者相比，Spravato联合治疗使病情复发风险降低51%。

除上述信息，盐酸艾司氯胺酮还曾获得美国FDA授予的两项突破性疗法认定，包括治疗耐药性抑郁症（2013年11月）和即将发生自杀风险的重度抑郁症（2016年8月）。另，其鼓室内注入凝胶制剂（用于治疗耳鸣），目前处于临床III期，且于2016年7月获FDA授予快速通道。

氯胺酮复方品种的开发

除上述氯胺酮/艾司氯胺酮及其不同剂型的开发之外，针对于氯胺酮的复方制剂，也有品种进入开发，且主要集中于EpiCept公司开发的阿米替林/氯胺酮、氨基苯甲酸丁酯/氯胺酮。

➤ 阿米替林/氯胺酮

该品种属一种由5-羟色胺再摄取/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（阿米替林）和氯胺酮组成的复方药物，最初是EpiCept（2013年8月已被Immune收购）研发，后与National Cancer Institute达成合作协议；目前处于治疗外周神经病变、疼痛、神经毒性和未指定的成人实体瘤的临床III期试验阶段。PS：2010年，阿米替林/氯胺酮被FDA认定为治疗带状疱疹后神经痛的孤儿药；2012年，FDA授予阿米替林/氯胺酮治疗化疗引起的周围神经性疼痛快速审批通道。

➤ 氨基苯甲酸丁酯/氯胺酮

该品种属一种由钠离子通道拮抗剂（氨基苯甲酸丁酯）和氯胺酮组成的复方，同样由EpiCept开发，用于治疗适应症神经性疼痛曾处于临床I/II期。

国内氯胺酮相关临床申请统计

国内，近年关注较多的鼻喷剂剂型（无论是S构型还是R构型），当前均处于临床阶段，试验数量不多，且尚未有品种获批生产；而注射剂剂型及联合用药则相对较多。

表4.1 国内近5年氯胺酮相关“进行中/已完成”的临床试验

国内氯胺酮相关注册申报统计

国内，氯胺酮相关联的产品注册申报，主要有以下几个品种，即“盐酸氯胺酮注射液”、“氯胺酮检测试剂盒”、“吗啡/甲基安非他明/氯胺酮三合一检测试剂盒”、“盐酸右氯胺酮注射液”、“盐酸艾司氯胺酮鼻用喷雾剂”、“盐酸艾司氯胺酮注射液”、“盐酸(R)-氯胺酮鼻喷剂”等。

2000年至今，相关产品获批生产的有~艾康生物技术有限公司开发的氯胺酮检测试剂盒、上海凯创生物技术有限公司开发的吗啡/甲基安非他明/氯胺酮三合一检测试剂盒以及氯胺酮检测试剂盒、江苏恒瑞医药股份有限公司开发的盐酸艾司氯胺酮注射液。

而进一步查询，对于氯胺酮注射液，国内市场销售企业主要有福建古田药业有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、上海上药第一生化药业有限公司、山东方明药业集团股份有限公司、上海上药中西制药有限公司、华润双鹤药业股份有限公司，等。

小结

综上，即为氯胺酮的简要信息。虽然，氯胺酮在整个精神领域算不上关注度非常高的品种，但其老药新用、上市数十年仍不断开发的过程，非常值得我们借鉴学习。因为，其不仅仅是对当前尚未满足的临床需求的一种助力，同时也是开发公司对品种的理解以及相关技术的结合。全球现今已上市太多的治疗药物，开发不完全会是不争的事实，而从中发现并进行更好的二次开发，也许~也不失为企业一种药品开发的策略。