诺华公布最新研发管线：哪些在研新药值得关注？

今日，在诺华的投资者会议上，其首席执行官Vas Narasimhan博士介绍了该公司的最新研发管线：未来3年内，多款在研疗法有望迎来重要进展。更长远来看，也有数款“高风险，高回报”的在研产品等待突破。药明康德内容团队将在这篇文章里与大家盘点这些管线。

短期内重要管线（非癌症）

Iptacopan（LNP023）是一款靶向替代补体通路（alternative complement pathway）的潜在“first-in-class”口服疗法，抑制通路中的因子B。它有望治疗4种罕见肾脏疾病和1种罕见血液疾病。今年10月，诺华宣布其在治疗C3肾小球病（C3G）患者的2期临床试验中显著降低C3G患者的蛋白尿水平，取得积极中期临床结果。诺华预计将在今年12月启动该疗法的首个3期临床试验，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），其他疾病的3期临床也有望在明年上半年启动。2023年，诺华预计递交该疗法的上市申请。

Iscalimab（CFZ533）是一款阻断CD154-CD40信号通路的全人源单克隆抗体。CD154-CD40信号通路在多种免疫细胞功能方面具有重要作用，这一信号通路被认为与多种自身免疫性疾病相关。在干燥综合征（Sjögren's syndrome，仅次于类风湿性关节炎的第二大自身免疫性疾病），以及肾脏移植患者中，这款疗法得到了概念验证。诺华认为iscalimab有望成为这两种疾病的“first-in-class”疗法，预计在2023年启动3期临床试验。

Ligelizumab（QGE031）靶向IgE，能抑制IgE/FcεRI通路。它有望成为抗组胺药疗效不佳的慢性自发性荨麻疹（CSU）的一线疗法。去年这款疗法在2b期试验中，与该公司另一款药物Xolair（omalizumab）相比，使更多患者的疾病症状得到完全缓解。Ligelizumab的3期临床数据有望在明年下半年获得。

Pelacarsen（TQJ230）是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，可减少脂蛋白a的表达，从而降低心血管疾病的风险。2b期临床试验数据表明，98%的心血管疾病患者在接受治疗后，能够使脂蛋白a水平不高于50 mg/dL。其两项3期临床试验分别将于2021和2024年获得结果。

Branaplam（LMI070）是一种口服的RNA剪接小分子调节剂，有望用于亨廷顿病和脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的治疗。在亨廷顿病中，branaplam已取得初步概念验证，可减少毒性mRNA分子的水平。其1期临床试验将在明年上半年揭晓结果。而在SMA中，初步结果表现出积极的收益/风险比。其1/2期临床试验结果同样将在明年上半年揭晓。

短期内重要管线（癌症）

Canakinumab（ACZ885）是一款靶向IL-1β的单克隆抗体。它可能成为解决2-4期（stage II-IV）非小细胞肺癌（NSCLC）患者未竟需求的创新疗法。这款疗法的治疗理念是通过降低促进肿瘤增生的炎症反应，来辅助对癌症患者的治疗。该药物目前正在3期临床试验中，具体数据有望在明年公布。

177Lu-PSMA-617是一款新兴的放射性配体疗法，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）。该疗法可以特异性递送到癌细胞处，从而有望治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。在2期临床试验中，这款疗法已经表现出积极疗效。它的3期临床试验结果有望在2021年上半年获得。

Sabatolimab（MBG453）是一款潜在的“first-in-class”单克隆抗体，靶向TIM-3受体。这种受体多在免疫细胞和髓系白血病细胞表面表达，其水平与急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的严重程度相关。这款疗法可以创新性地同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞，不但可以杀伤癌细胞，而且可能增强免疫细胞的活力。其关键性2期临床正在进行之中，预计在明年下半年获得结果，并递交首个相关申请。

TNO155是一款低分子量的SHP2抑制剂，目前处于2期临床阶段。SHP2是一种调节癌细胞生长信号通路的重要酪氨酸磷酸酶，但是传统靶向磷酸酶活性位点的抑制剂要么无法进入细胞，要么具有很强的毒副作用。而TNO155就像是一种“分子胶水”，能对SHP2进行异构调节。诺华指出，这也是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。在早期试验中，它与Mirati Therapeutics公司的KRAS抑制剂MRTX849联用，在治疗携带KRAS G12C 突变的癌症患者上彰显了潜力。

LXH254是一款创新在研疗法，也是一款低分子量的分子，可抑制B/C-RAF。诺华指出皮肤黑色素瘤中，有40%带有BRAF突变，有20%带有NRAS突变。对于前者，目前的疗法容易产生耐药性。对于后者，则在一线的免疫治疗外，缺乏有效的疗法。诺华认为，这款疗法有望成为“best-in-class”的B/C-RAF抑制剂。在黑色素瘤外，它也有望用于特定肺癌的治疗。

高风险，高回报

CSJ117是一款有望治疗哮喘的人类中和抗体片段，靶向TSLP，即参与哮喘相关气道炎症的一个细胞因子。它将通过干粉吸入，直接抵达肺部起效。目前，这款疗法正在2b期临床试验中招募严重哮喘患者。

ECF834是一款重组的人类lubricin蛋白。正常情况下，它常见于眼表面，有抗炎症和润滑的效果。诺华期望用这款疗法治疗干眼症。对于中度至重度干眼症患者而言，他们继续快速起效，且疗效持久的药物疗法。2021年下半年，我们有望看到2b期临床结果。

LNA043是一款修饰的ANGPTL3蛋白，在关节内注射后，有望修复软骨损伤，而这正是骨关节炎的原因。目前，尚无可预防关节退化的骨关节炎疗法。诺华预期将在明年启动2b期临床试验。

QBW251是一款口服的CFTR增强剂，通过增强肺部粘液清除，减少肺部感染，从而改善慢阻肺病（COPD）的症状。虽然目前已有多款COPD疗法获批，但患者依旧会出现严重症状，影响他们的生活质量。明年下半年，其2b期临床试验结果有望公布。

NIS793是一款全人源的抗TGFβ IgG2单克隆抗体，用于抑制肿瘤细胞的TGFβ通路，并调控肿瘤微环境，逆转免疫抑制和纤维化。诺华并未公布太多细节，只知NIS793用于治疗实体瘤，今年10月刚完成首名志愿者的首次访问（FPFV）。

在这些进展之外，诺华公司还介绍了其它新兴疗法以及扩展获批疗法适应症的研发布局。