联合PD-1/PD-L1疗法 哪些靶点受到关注？

靶向PD-1/PD-L1免疫检查点蛋白的抗体无疑是癌症免疫疗法中最为成功的药物类型之一。目前全球已经有10款靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体获批上市，其中6款获得美国FDA的批准。这些抗体至今总计获得67项FDA的批准，治疗17种不同癌症类型，以及两项“不限癌种”的适应症。PD-1/PD-L1抑制剂的未来研发方向指向哪里？又有哪些疗法能够与PD-1/PD-L1抑制剂联用，进一步提高抗癌效果？近日，纽约癌症研究所（CRI）的研究团队在Nature Reviews Drug Discovery上发文，盘点了抗PD-1/PD-L1单克隆抗体临床开发的现状。

2020年临床试验数目翻倍，组合疗法成为临床试验主流

截至2020年9月，总计约4400个临床试验在检验抗PD-1/PD-L1单克隆抗体，其中3674个临床试验处于活跃状态。与2017年9月的统计相比，临床试验数目提高了3倍。值得注意的是，从2019年到2020年，临床试验的数目增加了1358个，这一增幅几乎等同于2017-2019年的增幅（1539个）。

对临床试验特征的进一步分析发现，大于80%的临床试验在检测由抗PD-1/PD-L1抗体与其它疗法构成的组合疗法。在所有的临床开发阶段，检验组合疗法的临床试验增长速度都超过抗PD-1/PD-L1单药疗法。

▲2017年和2020年抗PD-1/PD-L1单克隆抗体临床试验一览（图片来源：参考资料[1]）

对抗PD-1/PD-L1抗体单药疗法和组合疗法的临床试验趋势进一步的分析显示，自从2017年以来，每年评估单药疗法的新增临床试验数目在不断下降，而评估组合疗法的新增临床试验数目仍在不断上升。

而临床试验的计划注册人数都在不断下降，检验单药疗法的临床试验平均注册患者人数从2014年的854人下降到2020年的131人（超过500%），而组合疗法的注册人数也下降了40%。研究人员指出，计划注册人数的不断下降的原因之一可能是临床试验正在趋向使用生物标志物进行患者筛选，这一定程度上会延缓患者注册，并降低临床试验需要招募的患者数目。

▲单药疗法和组合疗法的新启动临床试验数目（柱状图）和患者计划注册人数（线形图）（图片来源：参考资料[1]）

哪些是组合疗法的热门靶点？

随着抗PD-1/PD-L1临床试验向组合疗法迁移，哪些靶点是组合疗法的热门靶点？研究人员的分析表明，除了PD-1/PD-L1以外，临床试验中包含了253个药物靶点群体（target groups），与2017年相比增加了129种新的靶点群体。过去10年来，靶向VEGF/VEGFR的靶向疗法、化疗和靶向CTLA-4的靶向疗法是与抗PD-1/PD-L1抗体构成组合疗法的主要选择。而VEGF/VEGFR与PD-1/PD-L1抗体构成的组合疗法在今年前三个季度已经成为临床试验中最常见的组合疗法，有154个新临床试验在检验这一组合，超过了化疗（145）和抗CTLA-4疗法（64）。

除了这三类疗法以外，其它组合疗法的新兴靶点包括PARP抑制剂，靶向TIGIT、TGFβ/TGFR、TLRs的靶向疗法，以及溶瘤病毒和癌症疫苗。

▲2017年和2020年抗PD-1/PD-L1抗体组合疗法中靶向的创新靶点（图片来源：参考资料[1]）

患者招募速度普遍下降

2018年癌症研究所的报告就指出，虽然PD-1/PD-L1抗体临床试验的数目在迅速上升，但是患者招募的速度在不断下降。导致这一现象的原因可能是多方面的，包括护理标准出现快速变化，使用生物标志物对患者进行筛选的增多，以及同类试验对相对较少的受试患者群的竞争的结果。而今年的患者招募速度与2019年相比，在全球范围内都出现了下降。COVID-19大流行可能是降低患者注册的主要原因之一。

中国由于癌症患者基数较大，因此在患者招募速度上仍然快于世界上其它国家。在中国，临床试验向组合疗法转移的趋势也反映在患者招募速度上。2020年与2019年相比，PD-1/PD-L1抗体单药疗法的临床试验招募速度降低了41%，而组合疗法的招募速度则提高了18%。

▲2019和2020年世界各地抗PD-1/PD-L1抗体单药和组合疗法临床试验的招募速度（图片来源：参考资料[1]）

结语

研究人员指出，COVID-19大流行影响了临床试验的方方面面，虽然它对PD-1/PD-L1临床研发管线的潜在影响尚未完全显现，但是可以预见大流行在患者注册人数的降低和一些临床试验的暂停中起了一定作用。

今年的临床试验分析显示，组合疗法已经成为临床开发的主流，癌症免疫领域正在从基于化疗或抗CTLA-4疗法构成的组合，转向其它能够克服癌症耐药性机制的靶向疗法，包括靶向血管生成的药物和创新双重免疫疗法组合。