2020打破沉寂的2款RET抑制剂 能否分羹肺癌市场？

文 | 药疯

RET抑制剂，早年大都共存于多靶点药物，且对于新药的开发上市来说，贡献很小，但该领域的研究并未因此而迟滞。2020年，2款高活性高选择性RET抑制剂相继获FDA批准上市，用于治疗非小细胞肺癌，为这类药物奠定了基础。那么，新型RET抑制剂对于肺癌的治疗有多大作用？会对肺癌市场形成冲击吗？请看本稿。

RET靶点研发里程碑

RET基因，最早是在转化培养的小鼠NTH3T3细胞中发现并命名，而真正确定RET基因突变及重排与肿瘤相关，可追溯到1985年....该基因是位于第10号染色体长臂上的原癌基因，其编码产生的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的RTK，并通过受体与配体的结合，刺激细胞内区域发生磷酸化，从而激活下游信号，参与调节细胞的生长和分化。

当前，RET靶点相关的适应症主要定向于肺癌领域；2005年，RET的激酶结构被报道；随后，RET相关的多靶点激酶抑制剂相继进入开发并获得批准上市；而真正的高活性高选择性RET抑制剂的产出，为2020年的2款上市药物，即Selpercatinib和Pralsetinib。

图1.1 靶向治疗RET的主要里程碑事件

（图片源：doi:10.1038/nrclinonc.2017.175）

RET靶点特点&适应症种类

RET基因发生点突变和RET基因发生融合突变可以使RET基因逃脱配体调控，自我磷酸化强化、信号转导功能增强，促使激酶的活化以及原癌基因的转化，诱发肿瘤。在非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤、先天性巨结肠等恶性肿瘤中，均发现存在RET基因融合突变现象。其中，非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌的研究相对较多。

2011年，研究者首次在肺腺癌组织中发现RET基因融合突变，且经过多年的统计研究，患者相对明显的临床特征如下：一般多见于年龄偏低（≤60 岁）、非吸烟患者，而且多数患者具有病理呈现低分化倾向，肿瘤瘤体较小但常多发，淋巴结转移多达N2或以上分期的临床特征。

已上市的多靶点药物

当前，已用于RET基因融合突变NSCLC患者的靶向治疗药物，主要为多靶点药物，如凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Carbozantinib）、舒尼替尼（Sunitinib），但上述药物整体对于RET基因融合突变的靶向性并不强，有效性相对较差。

再之后，如乐伐替尼（Lenvatinib）、艾乐替尼、Agerafenib、莫特塞尼（Motesanib）、多韦替尼（Dovitinib）、普纳替尼（Ponatinib）等替尼类药物也被用于治疗RET基因融合突变NSCLC患者，但在有效性方面并未有质的突破。

图3.1 多靶点抑制剂对RET和其他激酶的活性

（图片源：doi:10.1038/nrclinonc.2017.175）

2020年上市的2款高活性&选择性RET抑制剂

2020年，RET抑制剂的开发有了质的突破，2款新药相继获批上市，分别为Selpercatinib（BLU-667）和Pralsetinib（LOXO-292）。

NO1：Selpercatinib

开发公司Loxo Oncology（礼来子公司），2020年5月获FDA批准上市。Selpercatinib是一种可以抑制野生型RET和多种突变的RET抑制剂，用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型/融合阳性MTC。除上述已获批适应症外，如纤维肉瘤、结肠癌等适应症正在进行中。

PS：重要临床信息。临床研究LIBRETTO-001结果表明，在携带RET融合阳性肿瘤的患者中，Selpercatinib疗法的总缓解率达到77%。在携带RET突变阳性的MTC患者中，总缓解率达到45%。105例既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，selpercatinib治疗的客观缓解率为68%。

NO2：Pralsetinib

开发公司为Blueprint Medicines，2020年9月获FDA批准上市。Pralsetinib是一种激酶抑制剂，体外研究表明Pralsetinib对RET的选择特异性明显优于其他多靶点抑制剂，且具有较好的耐受性，对VEGFR-2仅有轻微的抑制作用，临床获批用于治疗RET融合阳性NSCLC的成年患者。除上述已获批适应症外，支气管癌、头颈癌、生殖细胞肿瘤等临床开发正在进行中。

另，2018年基石药业和Blueprint Medicines达成独家合作及授权许可协议，基石药业获得Pralsetinib在中国大陆、香港、澳门和台湾临床开发和商业化的授权。

RET抑制剂，未来可期？

从肺癌群体基数来看，全球无论是发病率还是死亡率，肺癌均为第一大癌。且前不久，我国国家癌症中心发布了最新中国肺癌报告，据统计2015年中国新确诊肺癌病例数78.7万，每5个癌症患者中就有一个是肺癌患者，相当于每天有2100多人、每分钟有1.5人确诊肺癌。

而药物治疗方面，靶向药物为肺癌治疗过程中的重要手段。其相关靶点众多，且上市药物众多，如非常重要的EGFR抑制剂、ALK抑制剂，已产生了多个重磅炸弹药物。虽然研究表明，中国肺癌患者的RET基因融合突变率较低，仅为1%～2%，量级上无法与EGFR、ALK的突变程度相抗衡，但毕竟中国乃至全球的肺癌患病群体基数较大，故从患者数量来看，RET抑制剂还是有一定的市场的。且随着RET抑制剂的不断开发，在争取现有市场份额的基础上进一步扩适应症（如结肠癌、头颈癌等），其未来还是有很大潜力的。