百济、再鼎、康方纷纷加入 胃癌药物竞争格局不断重塑

文 | April Chen

胃癌是全球第三大最常见的癌症死亡原因，其中大约15％至20％的晚期胃癌和胃食管连接癌（在东亚尤其普遍）是HER2阳性，自赫赛汀与顺铂和氟嘧啶联合于2010年FDA批准用于HER2阳性转移性胃癌一线治疗以来，无论是赫赛汀治疗后复发，或HER2阴性患者，治疗选择非常有限。

胃和胃食管连接部腺癌G/GEJC全球发病率，东亚发病率更高

ADC和双抗扩大HER2阳性胃癌市场

赫赛汀约30%的收入来自于胃癌，目前由于专利在美国、欧盟和中国等主要国家专利已经过期，遇到生物类似药势不可挡的侵袭，Perjeta（帕妥珠单抗）和Kadcyla（曲妥珠单抗ADC）是罗氏延长赫赛汀在HER2阳性乳腺癌和胃癌领域生命周期的重要策略，其中Perjeta主要是联合赫赛汀和化疗药用于早期或转移性乳腺癌，Kadcyla是用赫赛汀后无效的早期或转移性乳腺癌，但两者在胃癌试验均未达到主要终点。

罗氏三大靶向HER2产品年销售额

而目前对于HER2阳性胃癌市场主要关注度集中在了第一三共/AZ联合开发的Enhertu（曲妥珠单抗ADC），该药在今年5月11日获得美国FDA授予突破性药物资格（BTD），用于治疗先前已接受过至少2种方案（包括曲妥珠单抗）的HER2阳性晚期G/GEJC患者，第一三共已经于今年5月7日就该适应症在日本提交上市申请，基于名为DESTINY-Gastric01的II期临床试验，Enhertu相对于化疗方案（紫杉醇或伊立替康单药治疗），显著提高了OS（12.5vs. 8.4mos，HR=0.59）和PFS（5.6 vs. 3.5mos，HR=0.47）。

DESTINY-Gastric01的试验结果

赫赛汀加化疗作为转移性胃癌一线治疗进展后选择并不多，尽管在2014年，礼来的ramucirumab在美国获批上市用于化疗进展后HER2阳性或阴性胃癌的二线治疗，此前罗氏的Kadcyla和诺华的Lapatinib在HER2阳性胃癌二线治疗试验中，相对于化疗并没有显示显著生存获益，所以产生了一种假设，胃癌患者一旦在赫赛汀治疗失败后，就不会对其它HER2靶向治疗有应答，而现在Enhertu作为三线治疗获得成功证明在Herceptin失败后仍能表现出活性，打破了这一假设。目前正在进行作为二线治疗的DESTINY-Gastric02试验。

除此之外还有两家中国药企已经引进抗体产品，Zymeworks公司开发的HER2双特异性抗体zanidatamab，基于其Azymetri平台开发，可同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合，可双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白等。百济神州于2018年11月引进的在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权利。今年在美国和欧盟都获得了HER2阳性胃癌孤儿药的授予，同时FDA也对zanidatamab联合标准化疗作为胃食管连接部腺癌一线疗法的快速通道资格授予。此前公布的I期结果HER2阳性但无论FISH阳性或阴性的胃食管腺癌，显示ORR=85%（17/20），其中PR=55%（11/20）。

Zanidatamab在HER2表达的瘤种开发计划

另一个是MacroGenics公司的Fc优化技术后的HER2单抗Margetuximab，以增强其免疫系统的参与度，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对癌细胞的杀伤力。2018年，再鼎医药获得Margetuximab和Tebotelimab在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的独家开发与推广许可。在今年的6月，Margetuximab获FDA批准胃食管癌孤儿药，margetuximab联合帕博利珠单抗的IB/II期临床试验结果显示：CR，PR和稳定疾病（SD）的疾病控制率（DCR）为53％（49/92位患者）。中位PFS为2.7个月，中位OS为12.5个月，亚组分析发现HER2 IHC3+、PD-L1+和HER2扩增的患者疗效最好，ORR达80% 。

margetuximab联合帕博利珠单抗显示疗效

PD-1抗体药物冲向一线治疗

占80%的HER2阴性胃癌人群一直基本为以铂或含氟嘧啶类为基础的二联或三联化疗，自Pembro和Nivo在2017年被批准用于胃癌三线治疗之后，他们在二线治疗探索结果也一直不理想，直到今年的ESMO大会，两药都公布了一线治疗成功达到终点的结果。

Pembro和Nivo在胃癌领域的主要临床试验

尽管Keynote-590和Checkmate-649都获得成功，但是前者分析了PD-L1 CPS≥10或无限制的人群均显示Pembro联合化疗的优势，而后者仍强调仅在PD-L1 CPS≥5的人群中Nivo联合化疗显示生存优势，而Nivo联合化疗的在亚洲进行的不限制PD-L1表达人群的Attraction-4试验中，显著延长了PFS但OS无差异，所以PD-L1的表达是否会成为免疫治疗进入一线疗法的人群限制，很显然这会成为Pembro和Nivo进入转移性胃癌一线治疗市场的主要竞争，MSD和BMS和不是传统的胃癌市场玩家，目前还在进行胃癌辅助/新辅助的临床试验。

中山康方的AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合mXELOX作为转移性G/GEJ一线治疗初步结果，ORR和DCR分别为57.9% (11/19）和94.7%（18/19），无关PD-L1表达状态。

胃癌人群再次细分

随着生物标志物研究的进展，胃癌人群也再次被细分，是不少生物技术公司进入胃癌药物治疗市场的机会。CLDN18.2在胃癌、胰腺癌和肺癌中，仅在癌细胞上特异性表达，约40%的HER2阴性胃癌中有CLDN18.2高表达，安斯泰来的Zolbetuximab目前临床进展最快的CLDN18.2单抗。Zolbetuximab与EOX化疗联合对比化疗用于对晚期/复发性胃癌/GEJ患者的疗效IIb期研究结果显示，mPFS分别为7.5 vs. 5.3mos，HR=0.44，OS为13.2 vs.8.4 mos。目前进行临床阶段的靶向CLDN18.2的产品还有安进的CD3/CLDN 18.2双抗AMG910，百济神州已经引进大中华区开发权益，科济生物的CT041、AB011，分别为CLDN18.2的CAR-T疗法、CLDN18.2单抗，创胜集团的CLDN18.2单抗TST001，和奥赛康药业的CLDN18.2单抗ASKB589。

在胃癌患者中约有5-10%的患者存在c-MET蛋白编码基因MET的扩增，但此前针对该通路的靶向药物的临床试验结果均不尽如人意。Turning Point公司的cMet抑制剂TPX-0022的I期试验中发现有两例达PR的胃癌患者有MET扩增。

TPX-0022的I期试验结果

成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）是在胃和皮肤等部位上皮细胞中发现的FGFR的一种亚型，大约30％的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达FGFR2b，Bemarituzumab为靶向FGFR2B单抗，备受关注的FIGHT结果显示bemarituzumab联合mFOLFOX6对比mFOLFOX6显著延长PFS，7.4 vs 9.5个月, HR=0.68，联用组中位OS未达到，化疗组为12.9个月，但联用组有30%的受试者因不良事件而中止试验，而化疗组仅有5％。

2017年12月，再鼎医药以首付款500万美元，里程碑付款3900万美元，从Five Prime Therapeutics获得Bemarituzumab在大中华地区（包括中国、香港、澳门和台湾）开发和商业化权利。

Bemarituzumab显示成为FGFR2B阳性胃癌一线治疗的潜力

而今胃癌治疗市场正在不停的重塑中，HER2阳性治疗选择会增多，免疫治疗和特殊突变人群的新药也让中小型生物技术企业进入胃癌的主战场，国内恒瑞的阿帕替尼之后，再鼎、百济神州、康方等也会加入充分挖掘未满足的临床需求，甚至尝试更多样的联合治疗选择。