2020卡瑞利珠单抗总结报告

卡瑞利珠单抗作为恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂，是一种人源化的IgG4单抗，无抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性（CDC）作用，从而可有效降低T细胞耗竭，有助于发挥持续抑瘤作用。临床前的体外、体内实验均显示卡瑞利珠单抗具有独特的结合表位，亲和力与药效更强，在体内对PD-1受体的占有率高，且时间持久，在第22天占有率仍然＞95%，其IC50和EC50更低，分别为0.7nM和0.38nM，促进T细胞释放IFNγ能力更强。卡瑞利珠单抗在体内分布适当，半衰期较短，仅5.5天，可实现药物的快速清除，安全性和耐受性较好¹。

自2015年起，卡瑞利珠单抗已在国内外开展了一系列治疗多种恶性肿瘤的I-III期临床研究，于2019年5月NMPA获批上市，用于至少经过2线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤治疗。随后，卡瑞利珠单抗一路“开挂”。在2020年，陆续获批肝癌、食管癌、肺癌领域相关适应症，是目前拥有适应症最多的国产PD-1单抗。

图1 卡瑞利珠单抗适应症获批进程

2020年，除获批3项适应症外，卡瑞利珠单抗在研究进展上也大获丰收，在肝癌、卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、宫颈癌等领域均有重要研究数据公布。今年2月，由秦叔逵教授牵头的卡瑞利珠单抗单药治疗晚期肝细胞癌的研究率先登录The Lancet Oncology，客观缓解率14.7%，预计6个月总生存率为74.4%²。紧接着5月，黄镜教授牵头的卡瑞利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌的ESCORT研究再次登上The Lancet Oncology，中位生存时间为8.3个月³。在随后的ASCO、ESMO年会上，卡瑞利珠单抗大放异彩，多项单药或联合治疗的研究入选大会报告。今年10月，黄欣教授牵头的CLAP研究，在Journal of Clinical Oncology公布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替治疗晚期宫颈癌患者的数据，ORR为55.6%⁴。11月，王洁教授牵头的PASSION研究正式发表于Journal of Thoracic Oncology，为广泛期小细胞肺癌的二线治疗提供了免疫联合靶向（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）的新证据⁵。卡瑞利珠单抗为多种恶性肿瘤的免疫治疗提供了中国人群数据（表1）。

表1 卡瑞利珠单抗2020年主要研究数据

近日，CameL研究结果¹²再次俘获了众人的眼球，该研究全文于2020年12月19日在The LANCET Respiratory Medicine在线公布（IF 25.094）。

该研究入组412例EGFR或ALK突变阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，1：1随机接受卡瑞利珠单抗联合化疗（卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，试验组）或化疗（培美曲塞和卡铂，对照组）治疗4-6周期后，予以培美曲塞±卡瑞利珠单抗（试验组）或培美曲塞（对照组）维持治疗。对照组发生疾病进展的患者允许接受卡瑞利珠单抗单药交叉治疗，但卡瑞利珠单抗治疗时间不超过2年（图2）。

图2 CameL研究设计

根据盲法独立中心审查委员会（BICR）评估的结果，试验组和对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为11.3个月（95% CI 9.6–15.4）和8.3个月（95% CI 6.0–9.7）（HR=0.60，p=0.0001，图3）。两组12个月PFS率分别为49.6%(41.7%–57.1%)和35.1%(27.0%–43.2%)。PFS亚组分析也显示，试验组的疗效在各亚组层面均优于对照组。截至2020年2月25日，中位随访时间为19.3个月，对照组的中位OS为20.5个月，而试验组的中位OS尚未达到，预测可达到27.9个月（HR=0.73，p=0.0117）。对于PD-L1表达水平≥1%的患者，试验组和对照组的的中位PFS分别为15.4个月和9.9个月（HR=0.56，p=0.0011）。PFS亚组分析也显示，试验组的疗效在各亚组层面均优于单纯化疗组。

图3 BICR评估的无进展生存期（PFS）

试验组和对照组客观缓解率（ORR）分别为60.5%（124/205）和38.6%（80/207），p＜0.0001；两组疾病控制率（DCR）分别为87.8%和74.4%，p=0.0003。缓解持续时间（DoR）分别为17.6个月和9.9个月；至疾病缓解时间（TTR）分别为1.5个月和2.7个月。

安全性方面，试验组和对照组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为69%和47%。最常见的免疫相关不良事件（irAEs）包括反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP，78%），丙氨酸转氨酶升高（12%），天冬氨酸转氨酶升高（11%）和甲状腺功能减退（10%）。在发生RCCEP患者中，77%患者为1/2级，仅有2例（<1%）患者发生3级RCCEP。

在目前所有已公布的NSCLC一线治疗重要III期研究中，CameL研究所展现的卡瑞利珠单抗联合化疗方案获得的更高ORR、更长PFS和OS，也已写入2020 CSCO指南，作为IV期非鳞NSCLC一线推荐治疗方案，为中国晚期转移性NSCLC患者带来更多治愈希望。

2020年，只是卡瑞利珠单抗征程的开端，未来卡瑞利珠单抗还有更多的数据及惊喜等待着我们。目前，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鼻咽癌的适应症申请已被国家药品监督管理局药品评审中心纳入优先审评，同时，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌及食管鳞癌的两项III期研究均已达到主要研究终点，都将于近期提交上市申请。另外卡瑞利珠单抗联合新药法米替尼二线治疗晚期宫颈癌的疗法也已被CDE纳入突破性治疗品种公示。期待未来卡瑞利珠单抗更多数据问世，也希望卡瑞利珠单抗给临床带来更多获益，造福更多肿瘤患者。