预测 | 生物制药领域最有价值的在研项目TOP 10

编译：newborn

医药市场调研机构Evaluate Pharma近日发布报告，采用净现值法（NPV）对生物制药领域最有价值的在研项目进行了分析。所谓NPV，是指一项投资所产生的未来现金流的折现值与项目投资成本之间的差值。以下是每个药物的介绍。

1、tirzepatide

Tirzepatide由礼来开发，该药是一款每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。Tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。目前，tirzepatide也正开发用于治疗肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

Tirzepatide是第一个完成3期试验的双重GIP/GLP-1受体激动剂。12月公布的单药治疗III期SURPASS-1研究数据显示：治疗40周，与安慰剂组相比，tirzepatide治疗组患者血糖和体重较基线显著下降。目前，礼来也正在头对头III期SURPASS-CVOT试验中将tirzepatide与市场领先的GLP-1受体激动剂Trulicity进行比较。从现有数据来看，多受体激动剂在降糖、减重方面效果较单一的GLP-1受体激动剂更为优秀。

在今年的最有价值TOP10研发项目中，tirzepatide以127亿美元的净现值位居第一。值得一提的是，在去年的榜单中，该药也以117.2亿美元的净现值高居榜首。

2、lirentelimab

Lirentelimab（AK002）由Allakos开发，这是一款靶向唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素8（SIGLEC-8）的单抗，用于治疗嗜酸性粒细胞和肥大细胞相关疾病。

Lirentelimab临床开发的首要适应症是嗜酸性胃肠道疾病（EGID），这是一组慢性炎症性疾病，其特征是持续的胃肠道症状以及食管、胃、十二指肠和/或结肠中的嗜酸性粒细胞和肥大细胞水平升高。目前，该药治疗嗜酸性胃炎（EG）和/或嗜酸性十二指肠炎（EoD）已进入III期临床，治疗嗜酸性食管炎（EoE）已进入II/III期临床。

今年10月，lirentelimab治疗EG/EoD的安慰剂对照II期ENIGMA研究的完整数据发表于《新英格兰医学杂志》，结果显示，与安慰剂组相比，所有AK002剂量组在全部预先指定的主要终点和次要终点上显示出具有临床意义和统计学意义的益处，包括：胃肠道组织嗜酸性粒细胞计数水平（-95% vs +10%，p＜0.0001）、缓解达标患者比例（69% vs 5%，p=0.0008）、总体症状评分（-53% vs -24%，p=0.0012）。特别值得一提的是，lirentelimab在给药后一天，治疗组与安慰剂组的患者症状就显示出统计学意义的显著差异。

在今年的最有价值TOP10研发项目中，lirentelimab以82亿美元的净现值排名第二。

3、SRP-9001

SRP-9001由Sarepta开发，这是一款基因疗法，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。SRP-9001将编码微营养不良蛋白（micro-dystrophin）的基因递送至肌肉组织，稳定表达目标蛋白，持续改善肌肉功能。

目前，SRP-9001的一项注册II期临床试验正在进行中。治疗DMD方面，Sarepta已有2款反义寡核苷酸药物上市（Vyondys 53和Exondys 5），2款均为外显子跳过疗法，分别跳过DMD基因的第53号外显子和第51号外显子。该公司还有一款药物casimersen（跳过第45号外显子）正在接受美国FDA审查。跳过目标外显子允许产生一个内部截短、但仍保留一定功能的肌营养不良蛋白。

值得一提的是，上述3款跳过疗法仅针对携带特定基因突变的患者，SRP-9001则是一种针对全部DMD患者的潜在治愈性疗法。其优势在于，无论DMD患者的基因突变存在于DMD基因的何处，SRP-9001都有潜力带来治疗效果。去年12月，罗氏与Sarepta签署了一份高达28亿美元许可协议，获得了SRP-9001在美国以外地区的独家权利。目前，辉瑞也在开发一款DMD基因疗法PF-06939926（表达微小肌营养不良蛋白），今年5月公布的Ib期研究最新数据显示，单次输注后12个月，该药在多个疗效相关终点上显示出持久且具有统计学意义的显著改善。

在今年的最有价值TOP10研发项目中，SRP-9001以63亿美元的净现值排名第三位。

4、deucravacitinib

Deucravacitinib（BMS-986165）由百时美施贵宝开发，这是一款新型、口服、选择性TYK2抑制剂，具有一种不同于其他已上市激酶抑制剂的独特作用机制。

目前，deucravacitinib正被开发用于治疗广泛的免疫介导性疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、狼疮和炎症性肠病等。

值得一提的是，在740亿美元并购新基的交易中，根据反垄断监管要求，百时美施贵宝将新基的一款口服抗炎药Otezla剥离（已被安进以132亿美元收购），而选择保留了自己管线中的deucravacitinib。现在，百时美施贵宝对该药寄予厚望，希望能够挽回出售Otezla造成的潜在银屑病专营权损失。而deucravacitinib也不负众望，今年11月，治疗中重度斑块型银屑病首个关键3期研究POETYK PSO-1达到共同主要终点和多个关键次要终点，疗效击败Otezla。此外，deucravacitinib治疗银屑病关节炎的一项II期研究也达到主要终点和全部关键次要终点。银屑病方面，除了POETYK PSO-1之外，百时美施贵宝还有4项III期研究正在进行中。

在今年的最有价值TOP10研发项目中，deucravacitinib以60亿美元的净现值排名第四位。

5、LN-144

LN-144（lifileucel）由Iovance Biotherapeutics开发，这是一款自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，用于治疗多种实体瘤。

目前，LN-144治疗黑色素瘤、宫颈癌的注册II期临床试验正在进行中。今年ASCO年会上公布的数据显示，在先前接受过免疫检查点抑制剂（PD-1阻断抗体）和BRAF/MEK抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者中，LN-144治疗的总缓解率达到了36.4%、疾病控制率为43.9%，中位随访18.7个月，中位缓解持续时间（DOR）仍未达到。此外，LN-144治疗转移性或顽固性宫颈癌的总缓解率达到了44%、完全缓解率为11%，基于该数据，美国FDA授予了LN-144突破性药物资格。

在今年的最有价值TOP10研发项目中，LN-144以53亿美元的净现值排名第五位。

6、sotorasib

Sotorasib（AMG510）由安进开发，是第一个成功靶向KRAS并进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，用于治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。KRAS是被发现的首批癌基因之一，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是最明确的肿瘤学靶点之一。

目前，安进正在开展最广泛的临床项目研究，在全球四大洲探索10种组合。短短2年多时间里，sotorasib临床项目已建立了最深入的临床数据，对13种类型肿瘤的600多例患者进行了研究，该药已被证实对KRAS G12C突变的晚期NSCLC具有快速、深度、持久的抗癌活性，并在其他多种实体瘤中观察到了非常有希望的治疗反应。本月早些时候，美国FDA授予了sotorasib突破性药物资格和实时肿瘤学审查资格，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC。本月中旬，安进向FDA提交了sotorasib治疗相同适应症的新药上市申请。在注册II期研究中，sotorasib显示出持久的抗肿瘤活性和积极的益处风险特征：总缓解率32.2%、疾病控制率88.1%、中位无进展生存期（PFS）6.3个月。

通过开发sotorasib，安进承接了过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一，有望实现攻克KRAS。在今年的最有价值TOP10研发项目中，sotorasib以47亿美元的净现值排名第六位。

7、bempegaldesleukin

Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）是由Nektar Therapeutics开发的免疫刺激剂，这是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞（NK cell）、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。在临床前和临床研究中，bempeg治疗可使这些抗癌免疫细胞快速扩增并动员到肿瘤微环境中去。

百时美施贵宝与Nektar于2016年达成临床合作，双方在2018年又达成了总额高达36亿美元的战略合作，开发抗PD-1疗法Opdivo与bempeg组合治疗多种类型肿瘤。Opdivo与bempeg具有2种不同的、互补性的作用机制；将2者联合用药具有提高机体免疫系统对抗癌症的能力，该组合还被证实能够将基线肿瘤由PD-L1阴性（＜1%）转变为PD-L1阳性（≥1%）。目前，该组合治疗黑色素瘤、肾细胞癌、肌肉浸润性膀胱癌处于III期临床，治疗尿路上皮癌处于II期临床。在一线治疗转移性黑色素瘤方面，bempeg+Opdivo总缓解率53%、完全缓解率34%、在基线PD-L1阴性亚组中总缓解率43%，该组合有潜力成为晚期黑色素瘤一线治疗的新标准疗法。

此外，Nektar还与辉瑞/默克、默沙东等药企展开了合作，评估bempeg联合免疫检查点抑制剂治疗多种实体瘤。在今年的最有价值TOP10研发项目中，bempeg以43亿美元的净现值排名第七位。

8、tezepelumab

Tezepelumab由阿斯利康与安进合作开发，这是一款首创的抗TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）单抗。TSLP是一种针对促炎性刺激产生的上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。

Tezepelumab在炎症级联反应的早期上游活动已被确定为治疗广泛哮喘患者群体的一个潜在靶点。Tezepelumab能特异性地结合人TSLP并阻断其与受体复合物的相互作用，阻止由TSLP靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子，从而预防哮喘发作、改善哮喘控制。由于作用于炎症级联反应的早期上游，tezepelumab可能适用于广泛的重度不受控哮喘患者，不论患者表型或T2生物标志物状态。

今年11月，阿斯利康和安进公布tezepelumab治疗严重不受控哮喘III期NAVIGATOR试验的阳性结果，这是第一项证实靶向TSLP对严重哮喘有治疗益处的III期试验。数据显示，在广泛的严重哮喘患者群体中，tezepelumab将哮喘加重在统计学上显著和临床意义的降低，包括嗜酸性粒细胞计数低的患者群体中。目前已上市或在研的其他哮喘生物疗法，靶向于驱动哮喘炎症的特定炎性分子，仅适用于某些类型的重症哮喘患者，例如，嗜酸性粒细胞哮喘患者。

如果成功上市，tezepelumab的治疗人群将远大于市面上的哮喘生物疗法。在今年的最有价值TOP10研发项目中，tezepelumab以41亿美元的净现值排名第八位。

9、amivantamab

Amivantamab由强生和Genmab合作开发，这是一款全人EGFR-MET双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤。目前，amivantamab治疗非小细胞肺癌（NSCLC）处于III期临床开发。此前，美国FDA已授予amivantamab突破性药物资格，用于治疗接受含铂化疗后病情进展、EGFR基因第20号外显子有插入突变的转移性NSCLC患者，这类患者的标准护理方案是常规细胞毒化疗，尚无FDA批准的靶向疗法。

12月初，杨森向FDA提交了amivantamab的生物制品许可申请，这标志着针对携带EGFR第20号外显子有插入突变的NSCLC患者提交的首个监管申请文件。临床数据显示，amivantamab治疗表现出持久缓解：在所有可评估患者中，总缓解率36%、中位DOR为10个月、临床受益率为67%；在先前接受含铂化疗的可评估患者中，ORR为41%、中位DOR为7个月、临床受益率为72%。

如果成功上市，amivantamab将为EGFR基因第20号外显子有插入突变的转移性NSCLC患者带来第一款靶向疗法。在今年的最有价值TOP10研发项目中，tezepelumab以31亿美元的净现值排名第九位。

10、CTX001

CTX001由CRISPR Therapeutics与Vertex合作开发，这是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，开发用于治疗输血依赖性β地中海贫血（TDT）和重度镰状细胞病（SCD）。在这种疗法中，患者的造血干细胞被改造成在红血球中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是一种携带氧气的血红蛋白，在胎儿期产生，也是新生儿的主要血红蛋白，在出生后逐渐减少，到大约6个月时，HbF几乎停止产生，开始产生成人血红蛋白。在成年人中，HbF只占总血红蛋白的0.5%。但与成人血红蛋白相比，HbF对氧的亲和力更大。

CTX001是治疗TDT和SCD方面临床推进最快的基因编辑方法，通过使红细胞表达高水平的HbF，减轻TDT患者的输血需求、减少SCD患者痛苦的镰状细胞危象。目前，CTX001的2项注册I/II期临床试验正在进行中。今年12月初公布的最新数据显示，CTX001输注后，随访3-18个月：

全部7例TDT患者（包括3例重度或b0/b0基因型患者）均摆脱输血依赖，最后一次随访时总血红蛋白水平接近或达到正常水平，总血红蛋白为9.7-14.1g/dL、HbFF水平为40.9%-97.7%；

所有3例重度SCD患者均摆脱血管阻塞危象，最后一次随访时总血红蛋白水平接近或达到正常水平，总血红蛋白为11.5-13.2g/dL、HbF水平为31.3%-48.0%；

CTX001有潜力成为治疗TDT和SCD的一次性治愈疗法。在今年的最有价值TOP10研发项目中，CTX001以30亿美元的净现值排名第十位。