2020年10大失败的临床试验：罗氏占3席 赛诺菲&GSK两款疫苗在列

编译 | 范东东

今天，一起回顾下2020年那些令人印象深刻的十大临床试验失败或推迟事件。

1、ALVAC-HIV / AIDSVAX B / E

适应症：HIV疫苗

研发商：葛兰素史克和赛诺菲

去年2月，被外界称为唯一接近成功的艾滋病疫苗ALVAC-HIV / AIDSVAX B / E宣布试验失败。该项目由美国国家卫生研究院（NIH）主导，试验的地点选在了全球艾滋病感染率较高的南非。该方案涉及南非14个地点的5407名18-35岁性活跃的、HIV阴性志愿者。2694名志愿者接受了“研究性疫苗疗法”，该疗法适用于抗击艾滋病病毒Clade C型（在非洲南部最常见的类型），而其他2689名参与者接受了安慰剂注射。

试验中的保护疫苗组合包括赛诺菲开发的基于金丝雀痘病毒的疫苗ALVAC-HIV，另一种是由GSK开发的具有佐剂的两组分gp120蛋白亚基疫苗。独立的数据和安全监测委员会（DSMB）于2020年1月公布的一项中期分析发现，129名接种了疫苗的受试者最终感染了艾滋病毒，123名服用安慰剂的受试者在试验期间感染了病毒，试验中两组患者的年感染率均达到了4％。

与安慰剂相比，该疫苗在试验中没有提供额外的抗HIV保护作用，因此南非研究人员放弃了对葛兰素史克和赛诺菲疫苗成分的组合进行测试的大规模研究。NIH也最终同意DSMB检测委员会的决定，终止试验。令人遗憾的是，HVTN 702数据使人们意识到，这种组合即便被认为是全球范围内艾滋病毒疫苗的主要候选疫苗，但实际的效果却是行不通的。

2、Balovaptan

适应症：自闭症

研发商：罗氏

罗氏曾期望Balovaptan（先前称为RG7314）可能成为解决自闭症（ASD）潜在机制的第一种药物。然而，结果与诺华和Seaside Therapeutics一样，自闭症试验计划以失败告终。

Balovaptan是一个选择性抑制vasopressin-1A (后叶加压素)受体的药物。该药物最初是由美国斯坦福大学研究发现，自闭症儿童血液中的后叶加压素含量偏低，给自闭症儿童补充后叶加压素有利于提高社交能力。来自动物及人类研究的证据显示，V1a受体在关键社交行为的中介及调节中扮演着重要角色，而社交缺陷正是ASD人群所面临的核心挑战。

18年1月，罗氏宣布自闭症新药Balovaptan获得美国FDA的突破性疗法认定，进入快速通道的临床试验，当时有家长称如果获批改药物是自闭症儿童的救命稻草。但罗氏（Roche）在2020年第一季度财报更新中透露，一项中期分析表明这款被寄予厚望的药物几乎没有显示出疗效的可能性之后，该公司决定放弃自闭症的3期成人试验。

3、Edasalonexent

适应症：杜氏肌营养不良症

研发商：Catabasis

去年10月，Catabasis宣布将停止与治疗杜氏肌营养不良症（DMD）药物edasalonexent开发相关的活动，此前PolarisDMD试验没有达到主要或次要终点。受此利空消息影响，Catabasis（CATB）暴跌近60%。

该药物是由Catabasis研发的一种小分子药物，旨在抑制DMD患者体内产生促进肌肉损伤、阻止肌肉再生的NF-κB蛋白。在17年进行的MoveDMD试验中，患者接受24周和36周edasalonexent治疗后，每天口服100毫克/公斤edasalonexent治疗组的患者，肌肉功能下降率要显著好于接受治疗前的下降率。这些数据提供了有临床意义的证据，表明edasalonexent可以大大减缓了DMD的进展。

不过随着临床开发的推进，出现了3种潜在的基因疗法。辉瑞PF-06939926、Sarepta/罗氏候选药物SRP-9001和Solid的SGT-001都有来自人体试验的初步数据，而前两个应在今年进行后期测试。Solid的项目一直被临床搁置，尽管现在已被批准重新开始研究。

4、Elafibranor

适应症：非酒精性脂肪性肝炎

研发商：Genfit

19年，Genfit公司宣布该公司的主打产品elafibranor获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者。然而1年后，该药物的命运就戛然而止。

20年5月，Genfit公司宣布elafibranor药物试验全面失败。在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的III期RESOLVE-IT 研究中，与安慰剂相比，elafibranor未能显著改善患者NASH组织学症状和不加剧肝脏纤维化，错过主要终点。治疗第72周的结果显示，elafibranor 治疗组和安慰剂组NASH组织学改善且肝脏纤维化没有恶化的患者比例分别为19.2%和14.7%，纤维化程度至少改善一级的患者比例分别为24.5%和22.4%，没有统计学意义。

Elafibranor是一款同时激活PPARα和PPARδ的双重激动剂。这两种核受体介导多种生理过程，包括脂肪代谢，葡萄糖代谢平衡，炎症等等。Elafibranor与其它PPAR受体激动剂的区别在于它不会激活PPARγ受体。受此临床失败影响，Genfit削减了40％的员工以降低成本。

5、Epanova

适应症：混合性血脂异常

研发商：阿斯利康

阿斯利康去年1月宣布，根据独立数据监测委员会（IDMC）的建议，该公司已决定终止Epanova（ω-3羧酸）的III期STRENGTH研究（NCT02104817）。试验终止的原因是，在存在混合型血脂异常（MDL）且心血管（CV）疾病风险增加的患者中，Epanova使患者受益的可能性很低。

Epanova是阿斯利康在2013年7月耗资4.43亿美元收购Omthera公司获得，2014年5月，Epanova获得美国FDA批准，用于严重高甘油三脂血症（甘油三酯水平≥500mg/dL）成人患者，降低甘油三酯水平。

Epanova是美国FDA批准的首个处方ω-3游离脂肪酸，来源于鱼油，由游离脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）的超纯混合物组成，能够有效降低甘油三酯，并改善其他主要血脂参数。Epanova试验失败将影响到阿斯利康的核心收益，预计减值1亿美元。

6、羟氯喹

适应症：COVID-19

研发商：牛津大学等

羟氯喹和相关氯喹药物在新冠肺炎大流行初期被吹捧为可能的预防或治疗COVID-19的药物，因为基于体外的临床数据表明该类药物可以抑制SARS-CoV-2病毒。羟氯喹于去年6月份获得了紧急使用授权（EUA），使其可以在医院中用于抗击新冠肺炎，但是这一想法破灭了。多项研究发现，无论是预防暴露后还是做为COVID-19治疗，患者均未能从该药物中获益。

在英国牛津大学进行的大规模RECOVERY试验中，羟氯喹未能给住院COVID-19的患者留下任何临床收益。在这项研究中，有1542例接受羟氯喹治疗的患者28天死亡率与在3132人接受标准护理的情况下，两组患者的死亡率相似。羟氯喹也没有改善住院时间或其他临床结果。

世界卫生组织（WHO）也停止了SOLIDARITY试验中关于羟氯喹用于COVID-19住院治疗的患者的分组研究。面对越来越多的临床证据表明该药物对新冠肺炎无效，FDA最后警告不要在COVID-19患者中使用该药物，并撤销了EUA。

7、IW-3718

适应症：胃食管反流病（GERD）

研发商：Ironwood

Ironwood曾一度声称其主要候选产品IW-3718有潜力成为年产值20亿美元的产品，但该承诺在去年因难治性胃食管反流疾病（GERD）3期试验失败而告吹了。

IW-3718是一种新型的胆汁酸螯合剂配方，可通过在一段时间内缓慢释放并停留在胃内，与胆汁结合后阻拦胆汁进入食道，从而缓解GERD患者的症状。IW-3718曾在之前的一项IIb期临床试验中达到主要终点。结果显示，与单独使用质子泵抑制剂（PPI）相比，每日口服两次剂量为1500毫克的IW-3718联合PPI能显著降低GERD患者胃灼热程度和胃反流频率。

Ironwood对该公司GERD药物的III期临床试验IW-3718-302非盲数据进行了审查，该数据显示该公司旗下GERD药物未能降低患者的胃灼热程度。受此影响，Ironwood计划裁员近35％的员工，节省约9500万美元的总成本。裁员后，Ironwood将仅剩下约210名全职员工。

8、SARS-CoV-2疫苗

适应症：COVID-19

研发商：赛诺菲、葛兰素史克

赛诺菲和葛兰素史克基于佐剂的重组蛋白型COVID-19疫苗的小规模试验，可能会推迟到今年年底批准。在440位患者进行1/2期临床试验后，疫苗的抑制作用得到了证实，患者接种疫苗后显示出的免疫反应与18至49岁成年人中从COVID-19康复的患者相似，但似乎对老年人没有效果，外界分析是因为“抗原浓度不足”。

尽管目前已经有BioNTech和Moderna、辉瑞、阿斯利康的新冠疫苗可供注射，但已上市的辉瑞疫苗导致大量患者注射死亡，阿斯利康试验有效性数据遭到各方质疑，而且由于这部分批准注射的疫苗已经被发达国家超量预定，其他疫苗研发的推迟可能会导致欠发达国家面临疫苗接种延期的影响。

此前，挪威就有29名老人在接种辉瑞疫苗后出现死亡。近日，美国加利福尼亚州1人接种疫苗几小时后也宣告死亡。截至周六晚，全美已发放4141万剂疫苗，并已接种2053万剂。即使没有这种延误，到明年年底，COVAX也只能确保足够的剂量为许多最贫穷国家十分之一的人接种疫苗。

9、Semorinemab

适应症：阿尔茨海默氏病

研发商：罗氏/ AC Immune

去年9月罗氏和合作伙伴AC Immune宣布其Tau抗体 semorinemab II期TAURIEL临床试验失败，错过主要终点及两个次要终点。结果公布当天，ACIU 股价大跌 42%。

Semorinemab（RG6100）是一种靶向Tau蛋白的抗体，它通过与Tau蛋白结合，可能阻止致病Tau蛋白的传播。试验中，semorinemab 没有达到减少临床痴呆评分（CDR-SB）下降的主要疗效终点，该试验还未达到评价ADAS-Cog13和ADCS-ADL表现的两个次要重点。唯一的积极结果是，试验显示患者对semorinemab的耐受性良好，安全性也在可接受范围内。

多年来，研究人员主要集中精力研究 AD 在大脑中可见的物理表现，即细胞外淀粉样斑块和最近的细胞内tau蛋白缠结，不过目前多家制药厂商在该领域的临床试验还没有取得突破性的积极进展。

10、Tecentriq

适应症：三阴性乳腺癌

研发商：罗氏

去年8月，罗氏宣布旗下抗PD-L1疗法Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠单抗）联合化疗（紫杉醇）一线治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的III期IMpassion131研究的最新结果。结果显示，在PD-L1阳性患者群体中，与安慰剂+紫杉醇相比，Tecentriq+紫杉醇方案在主要终点PFS方面没有达到统计学意义。

Tecentriq属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，靶向结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1蛋白，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T细胞。

值得注意的是，这并不是Tecentriq在肿瘤适应症上的唯一一次失败。去年4月，罗氏在美国癌症研究协会（AACR）年会期间公布了多项Tecentriq联合试验的研究结果，包括Tecentriq联合Xtandi治疗前列腺癌以及Tecentriq联合Yescarta治疗淋巴瘤，不过很遗憾的是，这两项试验都未能取得积极结果。