盘点|2020年获得FDA孤儿药资格的20余款中国新药

孤儿药资格的授予是美国FDA鼓励开发用于治疗罕见病创新药的措施。根据美国《孤儿药法案》，凡获得孤儿药资格认定的新药，有机会获得7年市场独占权，此外还享有税费优惠、快速审批通道等一系列配套措施。近年来，越来越多由中国创新药企开发的候选药在美国获得孤儿药资格。

据不完全统计，2020年有20多款来自中国生物医药公司的创新产品获得FDA授予孤儿药资格。这些产品中，有PD-1/L1抑制剂、CAR-T疗法、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、基因疗法等创新疗法，涉及JAK、Claudin 18.2、SHP2、Bcl-2、HER2等多种靶点。其中，来自亚盛医药的Bcl-2抑制剂APG-2575、MDM2抑制剂APG-115，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼，君实生物的抗PD-1单抗特瑞普利单抗均在2020年获得3项及以上孤儿药资格。此外，还有来自基石药业、石药集团、信达生物、康宁杰瑞、和铂医药等公司的产品也获得这一特殊资格。本文中，我们节选部分备受关注的产品作介绍。

1、药物：APG-2575

研发企业：亚盛医药

治疗疾病：华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）

APG-2575是亚盛医药在研的一款新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤，拟用于治疗多种血液恶性肿瘤。2020年，APG-2575先后在美国斩获三项孤儿药资格，分别用于WM、CLL和MM。今年1月，APG-2575再次获得了FDA第四项和第五项孤儿药资格，用于治疗急性髓系白血病（AML）和滤泡性淋巴瘤（FL）。目前，APG-2575已获得美国、中国、澳大利亚多项1b/2期临床试验许可，正在全球同步推进多个血液肿瘤适应症的临床开发。

2、药物：APG-115

研发企业：亚盛医药

治疗疾病：胃癌、AML、软组织肉瘤（STS）

APG-115由亚盛医药自主研发，是一款口服、高选择性小分子MDM2抑制剂。该药物对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。2020年，APG-115先后获得三项FDA孤儿药资格，适应症有胃癌、AML、STS。目前，APG-115正在针对多种实体瘤及血液肿瘤，在中国和美国开展多项单药或联合治疗方案的临床研究，适应症涉及晚期实体瘤/转移性黑色素瘤、唾液腺癌、AML/骨髓增生异常综合征（MDS）等。

3、药物：泽布替尼

研发企业：百济神州

治疗疾病：淋巴结边缘区淋巴瘤（MZL）、脾边缘区淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤

泽布替尼是百济神州自主研发的一款口服BTK小分子抑制剂，其特点在于最大化对BTK靶点的特异性结合，从而最大程度减小脱靶效应而带来的毒副作用。在治疗多种B细胞癌症的临床试验中，泽布替尼都显示出良好的疗效和安全性。2019年11月，FDA宣布加速批准泽布替尼上市，治疗经治的套细胞淋巴瘤（MCL）。2020年6月，泽布替尼在中国获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者和既往至少接受过一种治疗的成人CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。此外，泽布替尼还于2020年先后获得三项FDA孤儿药资格，适应症有MZL、脾边缘区淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤。

4、药物：特瑞普利单抗

研发企业：君实生物

治疗疾病：软组织肉瘤、鼻咽癌、黏膜黑色素瘤

特瑞普利单抗是君实生物自主研发抗PD-1单抗药物，于2018年在中国获批用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。该产品用于鼻咽癌和尿路上皮癌两项新适应症上市申请已在中国递交，并已纳入优先审评程序。在美国，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌已获得FDA突破性疗法认定，君实生物预计今年将就该适应症向FDA递交该产品首个生物制品许可申请（BLA）。此外，FDA还授予特瑞普利单抗1项快速通道资格（黏膜黑色素瘤），以及3项孤儿药资格（黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤）。

其中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤于2020年3月获得FDA授予孤儿药资格。该联合疗法一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的1b期临床数据显示，患者治疗后可获得48.3%的客观缓解率（ORR），及86.2%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（mPFS）达7.5个月。

5、药物：KN046

研发企业：康宁杰瑞

治疗疾病：胸腺上皮肿瘤、HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌

KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成；可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。在美国，它已获得FDA批准直接进入2期临床试验。2020年9月，KN046获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。目前KN046两个注册临床试验正在进行中。

2020年12月，KN046与KN026联合疗法获FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。KN026是康宁杰瑞开发的抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致更有效的HER2信号阻断。早期研究显示，KN046联合KN026在HER2阳性实体瘤中表现出良好疗效。目前，康宁杰瑞正在进行该联合疗法的关键性2期临床研究（SEARCH-01），包括针对晚期胃癌及胃食管结合部癌治疗的关键性临床研究。

6、药物：信迪利单抗

研发企业：信达生物

治疗疾病：T细胞淋巴瘤、食管癌

信迪利单抗为一种PD-1单克隆抗体，于2018年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。今年2月，信迪利单抗在中国获批新适应症，用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。值得一提的是，信迪利单抗联合化疗治疗一线鳞状NSCLC患者、用于治疗二线鳞状NSCLC患者和一线肝癌患者的新适应症上市申请（sNDA）也已获得NMPA受理。在美国，该药物于2020年先后获得FDA授予的用于治疗T细胞淋巴瘤和食管癌的孤儿药资格。

7、药物：CLDN18.2 CAR-T（CT041）

研发企业：科济生物

治疗疾病：胃腺癌和食管胃结合部腺癌

CT041是科济生物自主研发的一款人源化抗CLDN18.2自体CAR-T细胞注射液，拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应症。2020年10月，科济生物宣布，FDA已授予其CLDN18.2 CAR-T在研药物孤儿药资格，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。

8、药物：替雷利珠单抗

研发企业：百济神州

治疗疾病：胃癌（包括胃食管结合部癌）

替雷利珠单抗为一款设计旨在避免与巨噬细胞中Fc受体结合、针对免疫检查点受体PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。2019年12月底，替雷利珠单抗正式在中国获批上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者。2020年4月，其第二个适应症尿路上皮癌在中国获批。在美国，替雷利珠单抗于2020年5月获得FDA孤儿药资格，用于治疗胃癌（包括胃食管结合部癌）。目前，替雷利珠单抗共有15项注册性临床试验在中国和全球范围内开展。

9、药物：CS1003

研发企业：基石药业

治疗疾病：肝细胞癌（HCC）

CS1003是基石药业开发的一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。其单一疗法1a期临床研究的初步数据表明CS1003安全且可耐受，在多种肿瘤类型中均观察到抗肿瘤活性。2020年7月，该产品获得FDA孤儿药资格，用于治疗肝细胞癌。基石药业已启动CS1003与Lenvima（lenvatinib）构成的联合疗法的全球性3期临床试验，并于2019年12月实现首例受试者给药。Lenvima（lenvatinib）为治疗晚期肝细胞癌患者的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

10、药物：舒格利单抗（CS1001）

研发企业：基石药业

治疗疾病：T细胞淋巴瘤

舒格利单抗是由基石药业开发的在研抗PD-L1单克隆抗体，是一种最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单抗药物。它在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低，这使得它体现出潜在的独特优势。在中国，CS1001联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的上市申请已获得NMPA受理。值得一提的是，CS1001用于复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的适应症已先后获得FDA突破性疗法认定和纳入NMPA突破性治疗品种。同时，该产品用于治疗T细胞淋巴瘤的适应症也已获得FDA孤儿药资格。

11、药物：HBM9167

研发企业：和铂医药

治疗疾病：鼻咽癌

HBM9167（又称KL-A167）是科伦药业控股子公司科伦博泰开发的一款针对PD-L1的重组人源化IgG1单克隆抗体，和铂医药拥有该候选药在大中华地区以外的全球开发和商业化权。现有研究中，HBM9167已初步显示出良好的的安全性。2020年2月，HBM9167的2期试验获得FDA批准，并被授予孤儿药资格，用于治疗鼻咽癌。

12、药物：APG-1252（palcitoclax）

研发企业：亚盛医药

治疗疾病：小细胞肺癌（SCLC）

APG-1252是亚盛医药自主研发的Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂，可通过选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白恢复细胞凋亡，临床拟用于治疗SCLC、NSCLC、淋巴癌等肿瘤。2020年9月，APG-1252获得FDA孤儿药资格，用于治疗小细胞肺癌。目前APG-1252正在美国和澳大利亚进行针对晚期癌症患者的临床1期剂量爬坡试验，在美国进行针对联合紫杉醇治疗复发难治SCLC患者的1b/2期试验，并在中国进行针对SCLC患者的单药临床1期剂量爬坡试验。

13、药物：HQP1351（奥瑞巴替尼）

研发企业：亚盛医药

治疗疾病：慢性髓系白血病（CML）

HQP1351是第三代BCR-ABL/KIT抑制剂，靶向BCR-ABL突变体，其中包括携带T315I突变的突变体。该药物已在中国完成了在耐药性CML患者中开展的1期临床试验，初步数据显示，其达到了显著的抗肿瘤活性，且安全性特征良好。目前该药物正在中国进行治疗难治性CML患者的关键性2期临床研究。值得一提的是，该产品已在中国递交新药上市申请并被纳入优先审评，它还获得了FDA快速通道资格及孤儿药资格。

14、药物：KN035（恩沃利单抗，envafolimab）

研发企业：康宁杰瑞/思路迪

治疗疾病：晚期胆道癌

KN035是PD-L1单域抗体Fc的融合蛋白，由康宁杰瑞和思路迪共同开发，先声药业拥有在中国营销及推广其在所有肿瘤适应症的独家权利。根据康宁杰瑞公告，KN035的差异化优势在于可皮下注射，适用于不适合输液患者，可大大提高患者依从性。2020年1月，FDA授予KN035晚期胆道癌的孤儿药资格。目前该产品正在中国、美国和日本针对多个肿瘤适应症同步开展临床试验。同时，NMPA已受理KN035的新药上市申请，并将该申请纳入优先审评。

15、药物：杰克替尼

研发企业：泽璟制药

治疗疾病：骨髓纤维化（MF）

杰克替尼是一种选择性激酶抑制剂，抑制非受体酪氨酸Janus相关激酶JAK1、JAK2和JAK3。2020年12月，杰克替尼获得FDA孤儿药资格，用于治疗骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化。泽璟制药官网显示，其正在开展治疗中高危骨髓纤维化患者的3期临床试验和治疗芦可替尼（ruxolitinib）不能耐受的骨髓纤维化患者的2期临床试验。

16、药物：SYSA1801

研发企业：石药集团

治疗疾病：胃癌（包括胃食管结合部癌）

SYSA1801是一种抗Claudin 18.2全人源单克隆抗体与MMAE连接起来生成的抗体偶联药物。MMAE是一种微管蛋白抑制剂，它是目前在研ADC药物中常使用的细胞毒性药物。研究表明，SYSA1801能有效通过抗Claudin 18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将MMAE毒素带入肿瘤细胞而起到治疗胃癌和胰腺癌的作用。2020年11月，石药集团宣布，其附属公司中奇制药自主研发的SYSA1801获得FDA颁发针对胃癌（包括胃食管交界处癌）治疗的孤儿药资格。

17、药物：NBL-015

研发企业：石药集团

治疗疾病：胰腺癌

NBL-015是一种全人源抗Claudin 18.2单克隆抗体。研究显示，NBL-015较同类药物具有免疫原性低、安全性好、亲和力强、抗肿瘤活性高的显著优势。2020年12月，石药集团发布公告，集团附属公司美国NovaRock Biotherapeutics Limited自主研发的抗体药物NBL-015获得FDA颁发针对治疗胰腺癌的孤儿药资格。公告显示，该产品有望成为“best-in-class”的治疗胰腺癌和胃癌的靶向药物。

18、药物：NR082

研发企业：纽福斯生物

治疗疾病：Leber’s遗传性视神经病变（简称LHON）

NR082是一款创新候选基因疗法，它利用AAV2载体在视网膜神经节细胞中表达人ND4基因，以修复11778 G> A突变引起的视神经病变。此前，NR082已在两项研究者启动临床试验中结果积极，表明AAV基因治疗在临床环境的长期安全性、有效性和持久性。2020年9月，NR082获FDA孤儿药资格，用于治疗ND4突变引起的Leber’s遗传性视神经病变。

19、药物：JAB-3312

研发企业：加科思药业

治疗疾病：食管癌

JAB-3312是加科思药业自主研发的一款SHP2抑制剂。SHP2在不同类型的癌症中异常活跃，是令人关注的癌症靶点。科学研究表明，抑制SHP2活性可以与包括MEK抑制剂等其它治疗方法结合，增强对携带KRAS基因突变的肿瘤细胞的杀伤效果。2020年10月，加科思药业宣布，FDA已授予其原创新药JAB-3312治疗食管癌的孤儿药资格，可用于支持该药在食管癌适应症上的全球开发。

20、药物：GLR2007

研发企业：甘李药业

治疗疾病：恶性胶质瘤（GBM）

GLR2007是一款细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，用于治疗多形性胶质母细胞瘤。CDK4/6抑制剂可以有效阻断CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，进而抑制癌细胞的生长。值得一提的是，FDA已授予GLR2007用于治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格，以及快速通道资格，用于治疗胶质母细胞瘤患者。

21、药物：TNP-2092

研发企业：丹诺医药

治疗疾病：人工关节感染

TNP-2092是一个独特的多靶点偶联分子，作用于细菌内三个重要的靶点：RNA聚合酶、DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，均与DNA的复制和表达相关，在治疗和防止产生耐药以及治疗生物膜感染方面拥有应用前景。2020年1月，TNP-2092获得FDA孤儿药资格，用于治疗人工关节感染。此前，它也曾获得FDA合格抗感染产品资格认定。

22、药物：DZD4205

研发企业：迪哲医药

治疗疾病：T细胞淋巴瘤

DZD4205（又名AZD4205）是迪哲医药的一种高效、胃肠道吸收好的JAK1选择性抑制剂，正在开发用于治疗炎症性肠病（IBD）、非小细胞肺癌和外周T细胞淋巴瘤。2020年9月，DZD4205获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗T细胞淋巴瘤。迪哲医药是由国投创新与全球性药企阿斯利康（AstraZeneca）于2017年10月联手建立的合资公司。