深度 | 儿童用药品种分析和政策盘点之美国篇

目前，儿童用药的短缺问题已经成为全世界医药行业关注的共性问题，也是全球药政当局和患者关注问题。即使是在药品研发、生产、监管水平都很高的美国，也有超过75%的药品缺少儿童用药的信息，尤其是说明书上明确标注儿童以体重或年龄计算的用法用量，因此大量非专用的儿童用药会被不科学的减量使用，目前已经成为国内外儿童用药市场的普遍特征。

实际上儿童用药的短缺，并不是泛指儿童无药可用，而是指在一些疾病领域缺乏适用于儿童的剂型和产品。例如由于疾病谱的转变以及生活质量的提高和不良的饮食生活习惯，一些成年人所患疾病甚至老年阶段才会出现的高血压、肥胖、糖尿病等慢性病及其并发症，目前被发现也越来越多地出现在儿童群体中。而由于药物开发之初并没有考虑这些用药群体的变化，因此，这类药品会缺少适合婴幼儿以及儿童服用的滴剂、颗粒剂、喷雾剂、粉雾剂等合适的剂型；特别是在罕见病和重大疾病领域，这种情况尤其严重。或者是类似上文提到的药品说明书中缺少儿童用药的信息，很大比例的的儿童药物的临床试验则不得不由医生根据经验调整剂量的off label（标签外使用）；这样会出现非专用药品不科学的减量使用的情况，这也是导致儿童用药安全问题的一个重要影响因素。造成目前这种局面的原因有很多种，例如儿童用药品的研发难度、儿童受试者开展人体试验的难度、药品的销售渠道问题，以及药品生产企业的研发积极性等等。

按照联合国《儿童权利公约》的定义，儿童系指18岁以下的任何人。长期以来儿童药开发及市场的价值是被严重低估的；根据公开披露的数据，全球儿童药物市场规模呈逐年上升趋势：2018年全球儿童药物市场规模约为973亿美元，2019年全球儿童药物及疫苗市场估值约为1220亿美元，预计于2025年到达1410亿美元。这种发展趋势也推动了全球医药企业对儿童用药的研发热情；另一方面，全球各国政府对儿童用药政策不断推进。同时，对儿童用药安全问题的关注以及对儿童专用药的重视，也大大推动了儿童用药的发展。

美国是全球目前最大的儿童药物市场，另一方面美国也是制药行业法规体系最健全的国家之一。美国是儿童药物立法监管最早的国家，有正规的立法规定了儿童用药的研究，积累了相对成熟的政策法规经验：

1979年

FDA开始要求药品标签提供儿童使用信息。

1994年

FDA通过《儿科标签规范》（Pediatric Labeling Rule），要求企业通过NDA补充申请方式提供已上市处方药的儿科安全性和有效性信息，否则药品说明书中必须标明：无儿童用药经验。

1997年

出台的FDA现代化法案（Food and Drug Administration Modernization Act, FDAMA）中设立了儿童用药的《儿科独占权条款》（The Pediatric Exclusivity Provision），其中规定如果企业增加儿科标签（包括适应证和剂量），可获得6个月的市场独占权优惠政策。该条款是后来FDA鼓励性政策的基础。

1998年

颁布了《儿科最终规范》（Final Pediatric Rule），强制要求药企在开发某些新药时需同时进行儿科用药研究，同时这些药也会被授予FDA MA中的儿科独占权。

2002年

美国国会通过了最佳儿童医药品法案（Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA），对《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C）505A部分做出了重要修改，其中对儿科独占权作出了具体的规定。根据该法案，FDA和国立健康研究院（National Institutes of Health, NIH）共同来指导儿科药品的研究工作，为此专门设立了“儿科优先目录”。

2003年

国会又颁布了儿科研究平等法( Pediatric Research Equity Act, PREA)，规定企业除非经FDA同意准予豁免，在NDA或BLA递交之前必须提供儿科临床研究启动计划（Initial Pediatric Study Plan）所需要的安全性和有效性评价资料。

2007年

美国FDA制定了《FDA 2007修正法案》 (Food and Drug Administration Amendment Act, FDAAA)，成立了儿童评审委员会(Pediatric Review Committee, PeRC)，对儿科用药的临床试验和上市前审评进行单独管理，以此来激励研究机构主动开展儿童用药适应证的研究。

2007年开始FDASIA法案推出了罕见儿科疾病药物开发商优先审评券（Priority Review voucher, PRV）计划，这是FDA为了奖励罕见儿科病药物的开发商所颁发的一种优先资格；如果获得这种优先权利，药品审查周期从通常的10个月会缩短至6个月。

2010年

NIH 儿童健康与人类发展研究院成立了儿科临床试验协作组( Pediatric Trials Network) ，开始与药品研发企业进行合作，旨在提高儿科临床试验设计水平、提高临床试验入组人数等。

2012年

美国国会通过了《FDA安全及创新法案》(FDASIA)，其中将《儿科研究平等法案》(Pediatric Research Equity Act, PREA)和《最佳儿童药物法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA)对儿科药物研发产生巨大影响的两部法律定为永久性法律。PREA要求除非FDA同意豁免或延迟，所有新药申请均需在成人临床二期结束会议后60天后提交儿科研究计划(pediatric study plan, PSP)。

2017年

FDA《重新授权法案》通过2022财政年度计划，扩展用于非专利儿科药物试验的BPCA计划，允许国立健康研究院（National Institutes of Health, NIH）主动向医学界交流研究结果。

儿童用药独占权统计

美国自1997 年实行儿童用药《儿科独占权规范》以来，根据FDA官网披露的数据，截至到2020年10月，共授予儿童用药独占权263个。其中2019年授予儿童用药独占权15个，2020年授予儿科用药独占权6个；具体情况详见表1。从所属的公司我们可以看出，这些公司基本都是大型药企，这也充分体现出了儿童用药开发的难度，一些小型公司或初创型的公司研发经费不足，一般很难驾驭儿童用药开发所面临的挑战和困境。

表1 2019-2020年FDA授予的儿科独占权药物

儿科贴标药物统计

另外，根据FDA儿科贴标药物数据库的统计，截止目前儿科贴标药物共有854种，而且近十年间儿科贴标数量增长趋势明显；详细情况参见图1。儿科贴标药物的增长，正是美国监管机构对儿科开发用药政策支持的业绩体现。

图1 FDA儿科药物贴标数（2010-2019）

罕见儿科疾病PRV统计

FDA的优先审评券（Priority Review Voucher, PRV）是用于鼓励企业开发某些疾病新治疗方法的激励措施，主要针对某些热带疾病及罕见儿科疾病药物。罕见儿科疾病优先审评券（Pediatric Priority Review Voucher, PPRV）计划是其中的一种，主要针对影响新生儿、婴儿、儿童、青少年（18岁以下）且患病人数在20万以下的罕见疾病，其目的就是为了激发企业对于罕见儿科疾病药物研发的积极性。尽管FDA官员对此制度的看法不尽相同，但是制药企业对此制度却表现出了非常积极的态度。由于这一张优先权可以在药物申报和审评方面获得很多政策红利，因此儿科疾病优先审评券也一度转让出了天价：例如2015年第二张PRV以3.5亿美元的价格转让给了艾伯维，而在此之前，第一张PRV的转让价格是6750万美元转让给了赛诺菲。

根据FDA官网提供的信息，据不完全统计，目前FDA发出的罕见儿科疾病优先审评券（Pediatric Priority Review Voucher, PPRV）详细情况参见表2：

表2 FDA罕见儿科疾病优先审评券统计

通过上面这些信息和数据，我们可以看出，美国政府多个部门通过多年努力，在儿童用药法律、管理制度方面形成了宝贵的实践经验；而作为全球药物研发的实力军团，美国药物研发公司在积极享受自由市场所创造的机遇之时，也积极配合政府关于儿童用药的研发工作。可以预见，在全球儿童用药的研发领域，在未来很长一段时间内，美国市场都是全球药物研发领域所必须关注的市场。