葛兰素史克otilimab二期COVID-19试验错失主要终点

编译丨范东东

日前，葛兰素史克otilimab在住院新冠肺炎（COVID-19）患者中进行的2期临床试验未能达到主要终点。不错，由于一项预先计划分析结果显示，otilimab对于70岁及70岁以上的老年患者具有疗效潜力，为此葛兰素史克决定扩大研究对象，以便进一步验证疗效数据。

此次二期OSCAR临床试验的主要终点是比较标准治疗（包括抗病毒治疗和糖皮质激素）以及otilimab联合标准治疗28天，仍然存活且无呼吸衰竭的COVID-19患者比例，主要招募了806名患有严重COVID-19相关性肺病且需要大量氧气支持或早期有创机械通气的COVID-19患者。试验结果显示，在全年龄段COVID-19患者中，与标准治疗相比，接受葛兰素史克otilimab治疗的患者，在治疗后28天存活且无呼吸衰竭的患者比例高出了5.3个百分点（95％CI = -0.8％，11.4％），然而，这样的数值差异达不到统计学上的显著性，导致该研究错过了主要终点。

不过，一项对70岁以上的患者进行的预先计划分析结果令人鼓舞。在对70岁及70岁以上COVID-19患者的疗效分析显示（n=180），使用otilimab联合标准治疗后28天，患者仍然存活并且没有出现呼吸衰竭的比例为65.1％，相比之下，仅接受标准护理的患者存45.9％（95％CI = 5.2％，33.1％，p= 0.009），改善比例高达19.1％。此外，治疗组和对照组中70岁及70岁以上的患者患者死亡率也有所不同。在治疗后的60天的死亡率分析中发现，对照组的死亡率为40.4％，而otilimab组的死亡率为26％（95％CI = 0.9％，27.9，p= 0.040，死亡风险降低了14.4%。

鉴于otilimab在高风险患者的老年亚组中潜在的重要临床益处以及公共卫生需求，葛兰素史克已决定修改OSCAR研究，扩大这一队列的招募试验，以便能够证实这些潜在的重要发现。葛兰素史克开发部高级副总裁Christopher Corsico对此表示，“70岁及70岁以上的患者占COVID相关死亡总人数的70％，住院治疗的人数占40％。鉴于这种流行病对老年人的深远影响以及OSCAR试验的积极结果，我们希望进一步推进otilimab的研究。”

在OSCAR试验中，观察到的最常见的严重不良事件是呼吸衰竭（对照组为5％，otilimab组为4％）。总体而言，观察到的所有不良事件和严重不良事件都是严重COVID-19人群的典型症状。在70岁以上的亚组中，otilimab副反应事件的发生率低于安慰剂组。

该药物最初并不是由葛兰素史克研发的。2013年，葛兰素史克从MorphoSys AG公司获得了otilimab在所有治疗领域开发和商业化的全球独家权利。该药物此前曾称为葛兰素史克3196165，是一种全人单克隆抗体，抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这是一种在广泛免疫介导疾病（包括类风湿性关节炎）中起中心作用的蛋白质。GM-CSF作用于细胞，包括巨噬细胞（在炎症过程中起关键作用的免疫细胞类型），导致炎症、关节损伤和疼痛，而otilimab通过阻断GM-CSF与其细胞表面受体的相互作用，可以中和GM-CSF的生物学功能，从而达到治疗疾病的目的。

葛兰素史克对otilimab对70岁及70岁以上患者的疗效感兴趣，部分原因是因为有证据表明GM-CSF可能在老年人的免疫反应中发挥更大的作用。根据2020年发表的论文显示，与年轻患者不同，70岁及70岁以上的COVID-19患者会出现D-二聚体、CXCL10和GM-CSF的水平升高。GM-CSF与疾病的严重程度有关，而且老年患者的COVID-19预后更差。由于otilimab可以抑制GM-CSF，因此有理由认为该药物可以帮助到大批的缺乏治疗选择的COVID-19患者。

虽然该亚组得到了积极的研究结果，但由于样本量相对较小的亚组，很难不引起质疑，该亚组的分析是否就能够准确反映otilimab对老年人的影响。对此，葛兰素史克认为研究结果有足够的潜力和希望，支持进一步进行深入的研究。目前，葛兰素史克正在招募另外350名70岁以上的患者参与试验，以验证otilimab对老年人的治疗效果，预计此次试验将在下半年取得结果。

除了COVID-19之外，葛兰素史克也要积极研究该药物对于类风湿关节炎的治疗突破。根据去年公布的一项2b期、多中心、对照试验的积极结果显示，otilimab治疗可迅速减轻关节的疼痛和肿胀，患者报告的疼痛评分也显著改善。