2020年获批罕见病疗法中有哪些第一？

今年的2月28日是第14个国际罕见病日，根据世界卫生组织的统计，世界上有6000~8000种罕见病，并且每年以250多种的数量新增，影响着多达4亿患者的生活。罕见病虽然带着“罕见”两个字，但是却时不时地在我们身边发生。对于这些患者来说，从获得确切诊断到找到有效疗法，都面对着更为严峻的挑战。

不过在患者组织、研发和监管机构的共同努力之下，罕见病领域的药物开发成为创新疗法开发的亮点之一。近10年来，美国FDA批准的孤儿药数目稳步上升，在2020年，FDA批准的孤儿药数目达到31个，占全年获批新药的58.5%，从比例上看，达到10年来占比的新高。而且，这些疗法中包含了12种“first-in-class”疗法，它们的作用机制不同于已有疗法，有潜力为患者带来重要的积极影响。

药明康德内容团队将与读者一起回顾2020年FDA批准的罕见病疗法中的部分“first-in-class”疗法，它们中很多为罕见病患者带来了首款FDA批准的治疗手段。

▲2020年FDA批准的孤儿药占比为近10年来最高（点击可见大图，药明康德内容团队制图）

治疗视神经脊髓炎谱系疾病的两款“first-in-class”疗法

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的严重神经炎症性自身免疫疾病。80%的NMOSD患者对身体中名为AQP4的水通道蛋白产生自身抗体（autoantibody）。这些靶向AQP4的自身抗体主要与中枢神经系统的星形胶质细胞相结合，引发对视神经、脊髓和大脑中保护神经的髓鞘的攻击。

在2020年，FDA批准了两款治疗NMOSD的“first-in-class”疗法，一款是Viela Bio公司开发的抗CD19单克隆抗体Uplizna（inebilizumab-cdon）。它通过与多种B细胞表面表达的CD19抗原结合，迅速将这些细胞从血循环中清除，从而降低自身抗体的产生，缓解患者症状。

另一款疗法是基因泰克（Genentech）公司开发的抗IL-6单克隆抗体Enspryng（satralizumab-mwge）。它采用了新型的再循环抗体技术，延长抗体在体内的循环时间，让患者只需每四周接受一次皮下注射，并且可以在家中自行给药。这款创新疗法在中国也已经在去年6月被纳入优先审评，有望在今年获得批准。

首个治疗1型神经纤维瘤病的获批疗法

1型神经纤维瘤病（NF1）是由于合成神经纤维瘤蛋白（neurofibromin）的NF1基因发生突变引起的。该基因突变可扰乱RAS/MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK），进而导致肿瘤的生长。去年４月，由阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）公司共同开发的Koselugo（selumetinib）获批上市。MEK是RAS/MAPK信号通路中的关键蛋白激酶。Koselugo能够选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的信号通路恢复正常，进而缓解儿童NF1患者的病情。在一项临床试验中，它使66％的患者达到部分缓解，82％的患者缓解持续时间达到12个月或更长。

首个早衰症疗法

早衰症又被称为哈金森-吉尔福德早衰综合症（HGPS），如果未接受治疗，患者的平均寿命只有14.5年。其发病原因是由于LMNA基因出现突变而导致异常异戊二烯化的核膜蛋白A（lamin A）的过度积累。异常的核膜蛋白A又名为为早衰蛋白（progerin）。它在细胞核内膜积累，进而影响细胞核稳定性。

Zokinvy（lonafarnib）是一种口服法尼基转移酶抑制剂。通过抑制对早衰蛋白的异戊二烯化，它可以降低早衰蛋白在细胞核中的积累，从而降低患者的死亡风险。

首款治疗1型原发性高草酸尿症的RNAi疗法

1型原发性高草酸尿症（PH１）是一种罕见的遗传性肝脏疾病，患者由于编码人体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT）的基因出现突变，导致AGT的缺失。这会造成患者体内产生过量的草酸盐，累积于肾脏不能及时排出。严重PH1患者在身体多个部位出现草酸盐沉积，损害肾脏及相关器官，往往需要进行肝脏和肾脏移植。

Alnylam Pharmaceuticals开发的Oxlumo（lumasiran）是一款皮下注射的RNAi疗法，它靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶（glycolate oxidase，GO）的HAO1基因的mRNA。通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。

首个直接解决皮质醇生产过量的库欣病疗法

库欣病（Cushing’s disease）是由于垂体肿瘤释放过多的促肾上腺皮质激素，导致肾上腺产生过量的皮质醇。它可能造成严重健康问题，包括高血压、肥胖、2型糖尿病、腿部和肺部出现血块、骨质流失、免疫系统削弱和抑郁。

诺华和Recordati公司联合开发的Isturisa（osilodrostat）是第一个FDA批准的直接解决皮质醇生产过量的疗法，通过阻断11β-羟化酶，能够阻止皮质醇的合成。

首个治疗罕见遗传性肥胖的精准疗法

去年11月，FDA批准Rhythm Pharmaceuticals公司的Imcivree（setmelanotide）上市，用于因阿黑皮素原（POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）基因缺陷导致肥胖的成人和儿童（6岁以上）患者的慢性体重管理。

POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷导致的肥胖是由于这些基因变异损害黑皮质素-4（MC4）受体通路，MC4受体通路是下丘脑中负责调节饥饿、能量消耗和体重的通路。Imcivree是一款“first-in-class”MC4受体激动剂，旨在恢复由于MC4受体上游遗传缺陷而引起的受损MC4受体通路活性。

首个治疗甲状腺眼病的获批疗法

甲状腺眼病（thyroid eye disease ，TED）是一种威胁视力的罕见进行性严重自身免疫性疾病。它经常发生在甲亢患者身上，病因是由于自身抗体激活了眼眶内细胞中胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）介导的信号复合体。患者的症状包括眼球突出、复视、视力模糊、疼痛和面部畸形等，可能严重影响患者的生活质量。

Horizon Therapeutics开发的Tepezza（teprotumumab-trbw）是一种“first-in-class”IGF-1R抗体，它能够阻断其介导的信号通路。在临床试验中，治疗24周后，82.9%的患者眼球突出有明显改善，安慰剂组这一数值为9.5%。

▲2020年FDA批准的孤儿药简介（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）

除了上述“first-in-class”罕见病疗法之外，有些创新疗法虽然不属于“first-in-class”，但是同样体现了罕见病药物研发方面的突破。例如，基因泰克（Genentech）公司开发的Evrysdi是首款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的口服疗法。Evrysdi通过调节SMN2基因mRNA的剪接，提高能够表达正常SMN蛋白的mRNA水平，从而缓解SMA患者的症状。它体现了开发靶向mRNA的小分子药物这一策略的潜力。

同样是调节mRNA的剪接过程，Nippon Shinyaku开发的反义寡核苷酸疗法Viltepso通过引起DMD基因外显子53跳跃，可以治疗特定杜氏肌营养不良（DMD）患者。这一治疗模式目前已经诞生了4款FDA批准的疗法，可