谁会成为首个上市的Axl选择性抑制剂？

2020年底Genmab和ADC Therapeutics分别都宣布中止其靶向Axl受体激酶ADC药物enapotamab vedotin和ADCT-601的临床开发，两个ADC药物的中止开发使得将Axl作为抗癌靶点的机制受到关注，然而Axl小分子抑制剂和融合蛋白的临床开发还在继续。

Axl在肿瘤微环境中的作用

Axl是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，AXL受体酪氨酸激酶与Tyro3以及Mer同属受体酪氨酸激酶的TAM家族。Axl及其配体GAS6在许多恶性肿瘤中均高表达， Gas6诱导Axl二聚化后，Axl受体胞内发生自身磷酸化，激活Axl受体自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信号转导，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促进肿瘤细胞存活，增殖，迁移，侵袭，血管生成和免疫逃避等。

Axl作用机制

长期以来，Axl一直都知道与肿瘤有关，但并不是传统意义上的致癌驱动因子，涉及AXL基因突变、融合、扩增都不高，即使发现在乳腺癌有扩增和错义突变，比例也仅有约2%。AXL蛋白在多个肿瘤细胞中检测到表达上调，且通常与不良预后有关。肿瘤的异质性一直是肿瘤治疗过程中的的棘手问题，鉴于AXL在肿瘤细胞多种作用，AXL抑制剂的开发被认为可能主要有两个方向，一是耐药性的肿瘤治疗，二是与同样“通杀”的免疫疗法联合，增强对异质性肿瘤的杀伤力。

尽管之前开发了不少Axl抑制剂，但都并不是 选择性的Axl抑制剂，包括克唑替尼，其最初被设计为MET的抑制剂，但随后被发现对ALK和ROS1激酶具有有效的活性。克唑替尼已经发现了在这些基因改变驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的优势，类似的还有卡博替尼、舒尼替尼等，均被批准用于实体瘤。另一个值得注意的是gilteritinib，FLT3/Axl双靶点抑制剂，Axl过表达被认为会导致FLT3抑制剂耐药性，已获美国FDA批准用于FLT3突变的复发难治性AML。

从Bemcentinib看Axl开发

Bemcentinib是First-in-class 的Axl小分子抑制剂，处于I/II期开发阶段，主要适应症为AML和NSCLC，目前已与LDAC联用于AML/MDS二线治疗作为进入首批适应症。

AM一直是恶性血液肿瘤中难以突破的领域，虽然近年来有不少靶向药物获批，包括BCL-2抑制剂venetoclax，与去甲基化药物（HMA）联用成为AML患者的一线治疗新选择，还有针对特殊突变IDHI、CD33、FLT3的抑制剂等，但FLT3耐药后的选择仍然有限。

在Bemcentinib正在进行I/II期多队列试验中探索了单药或联合用于AML/MDS。

Bemcentinib正在进行用于AML的I/II期试验

其中在2020年的ASH会议上公布了正在进行试验的队列B5的部分结果，11例复发难治的AML患者ORR为45%，其中4例患者达到完全缓解CR/CRi的中位时间约为3.8个月，均为复发AML患者而7例难治性AML患者均未显示临床获益。另外在7例初治AML患者中，CR率达48%（3/7），mDOR为69.3周。在复发性和初治的AML患者中看到临床获益的结果，且应答时间较晚，说明Axl相关免疫调节机制在化疗耐药患者中的重要性，且能延长疾病稳定时间。

Bemcentinib的I/II期试验队列B5早期结果

Bemcentinib也瞄准了NSCLC的市场机会，在NSCLC领域新药开发自从K药获批用于无特殊EGFR、ALK的NSCLC一线治疗后，更多免疫疗法冲向一线治疗，包括Nivo+Ipilimumab双免疫疗法等，而对于免疫治疗后复发的二线人群治疗选择很少，目前主要治疗选择为如多西他赛或紫杉醇，但ORR不到10%。

业界看好Axl抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联用，实现抗肿瘤协同作用。目前Bemcentinib在NSCLC主要在于与Pembro联用于不同的二线治疗三种人群：一是未接受PD-1抑制剂治疗；二是仅接受过PD-（L）1抑制剂单药治疗后进展的人群；三是接受过PD-（L）1+化疗联合治疗后进展的人群。主要探索在PD-L1表达较低（PD-L1表达<1%，1-49%）人群中，Axl抑制剂是否能增强Pembro的疗效。

Bemcentinib与Pembro联合用于NSCLC的I/II期试验

队列A目前结果已经显示bemcentinib联合Pembrolizumab在cAXL阳性人群中mPFS为8.4个月，mOS为17.3个月，均优于Pembro单药用于>1% TPS人群试验KEYNOTE-010中mPFS=4mos，mOS=14.9mos。队列B目前结果显示，对于PD-（L）1抑制剂复发但AXL阳性患者，联合疗法ORR为14%，mPFS为4.73mos。

Bemcentinib与Pembro联合用于NSCLC的I/II期队列A和B初步结果

考虑到PD-（L）1抑制剂联合或不联合化疗在NSCLC一线的会更广泛的运用，所以Bemcentinib+Pembro作为免疫治疗后复发的二线治疗疗效就更尤为重要，目前已经显示初步肿瘤应答结果，但最终还是需要进行对照试验来证明其扭转肿瘤免疫治疗耐药问题的作用。

Axl抑制剂竞争格局

目前Axl抑制剂的开发都集中在高选择性，两个ADC的中止研究可能因为ADC毒性过大，在靶向广泛表达的肿瘤特异受体显示不出优势。其他Axl抑制剂开发仍在继续。早在2016年日本住友以首付款2亿美元，总金额约6.5亿美元收购Tolero 制药时获得了包括TP-0903 在内的四个产品。2020年中国两个制药企业也引进了AXL抑制剂，分别是葆元医药从第一三共引进了AB-329的全球开发权。思路迪以2亿美元从Aravive获得AVB-500的大中华区开发及商业化授权，Aravive宣布2021年第一季度会开启AVB-500用于铂耐药性卵巢癌的关键Ⅲ期注册临床研究，该产品的这一适应症已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道资格。Bemcentinib 或AVB-500都可能成为最早上市的Axl高选择性抑制剂。

Axl选择性抑制剂临床在研管线