PD-1新药PKO/K药生物类似药 谁将胜出？

近日，国内第一个PD-1类似药来了，第一个PD-1创新药撤退了，“一进一退”之间挑拨着整个行业的神经：“这是否会成为引发PD-1‘多米诺效应’的第一块？”。全球来看，O药、K药的生物类似药正在遍地开花，未来在“用PD-1洗澡”的时代，做PD-1生物类似药会不会比PD-1创新药更有竞争力？

3月5日，百奥泰宣布终止其PD-1产品的临床开发，这是国内第一家暂停PD-1开发的公司。而在一周前，绿叶制药刚刚公布其纳武利尤单抗（O药）生物类似药临床试验申请获CDE正式受理。

表面上看，这似乎只是一家公司的坏消息，和另一家公司的好消息。“做新药的退与做生物类似药的进”挑动着整个行业的神经，同时也引发投资圈的无限遐想。不少投资人开始担心这是否会成为引发“多米诺效应”中的第一块，毕竟当时投PD-1时也是“战战兢兢”，有点随大流，或者满足LP对热门靶点的遐想。“PD-1能成为未来创新药投资的滑铁卢” 亚洲肿瘤联盟主席李进曾直言不讳。

百奥泰用数据描述了这种担忧：从各家PD-1单抗的临床数据来看，预计未来2-3年，全球上市PD-1产品将可能超过20个，市场竞争日趋激烈。中国是PD-1竞争最激烈的地区，全球有154个PD-1在研，其中85个由中国企业研发或合作开发，占比达到55%。至于临床试验的数量，截至2020年9月，全球范围内PD-(L)1相关试验已经达到4400个。

当然，选择开发PD-1的药企也并非没有预设这种情形，所以在立项初期采取适应证差异化占得一席之地。但PD-1的竞争几乎是全面竞争，目前全球已上市PD-1产品基本覆盖了肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等十多个癌种，尽管国内方面仍限于几个热门肿瘤，但各企业正积极寻求在适应证和联合疗法上有所突破。

有数据显示，卡瑞利珠单抗在国内共登记了270余项临床研究(含真实世界研究)，其中联合疗法超过八成；信迪利单抗和特瑞普利单抗，在国内也披露了100多项临床研究，其中接近80%为联合疗法；替雷利珠单抗国内登记的60多项临床研究也有七成以上是联合疗法。

在2021年，预计国内仍有2-4款PD-1产品获批。其中一家开发PD-1产品的公司曾调侃，“未来PD-1肯定是普药，跟青霉素一样，毫无疑问你必须有，但将来一定是白菜价。”根据中信证券研报数据推算，截至2020年三季度处于临床I期的PD-1临床试验约100多项。

试推演最极端的结果，5年后这些PD-1产品最终全部获批，再加上撑过了O药专利到期的生物类似药，到时候，PD-1将进入到一个只能拼价格的时代，这些所谓PD-1“新药”的境遇是否能比得上PD-1生物类似药？值得全行业思考。那么对于后来者，是不是做PD-1新药真的不如做PD-1生物类似药呢？

01 PD-1生物类似药来了！

第一家国产O药生物类似药浮出水面。

2021年2月25日，绿叶制药公告称，其子公司博安生物纳武利尤单抗（O药）生物类似药（LY01015）临床试验申请已获药审中心（CDE）正式受理。

众所周知，国内PD-1已成红海市场，生物类似药的到来无疑会加剧市场的竞争。不过，据了解BMS已在O药上注册了184项专利，并在2016年的一份文件中指出，美国的专利可能在2027年到期，欧盟的专利将在2026年到期。

有专利期的保护，如果不在某些领域突破O药专利，其生物类似药上市最早也是在五年之后。李进曾在2020年形象地描绘了PD-1市场5年后的情景，“现在国内批准在开发、上临床的PD-1单抗共62家，再过5年，我们估计大概会有80家企业有PD-(L)1，那时候不是给大家打针，而是用PD-(L)1给大家洗澡。”

显然，绿叶制药在决定仿制O药时已然对此情景了然于心，并做好了价格的心理建设。为何不仿制Keytruda（K药）？这可能与专利到期时间有关。数据显示，Keytruda在美国和欧盟主要专利到期的时间是2028年。经历集采后的药企，一定非常了解两年的时间差究竟意味着什么。

但绿叶的考虑也许不止于此。在该消息披露后，雪球上绿叶制药的投资者们对此分析集中在三方面：有联合治疗的想法，也有想要实现规模经济，也或许想借生物类似药过渡到更创新的阶段。在绿叶制药给E药经理人的回复中，该公司表示O药适应证广泛，鉴于国内庞大的患病人群，预计O药生物类似药将拥有良好的市场前景。

此外，除LY01015，博安生物另有多个在研生物类似药正在密集推进中，譬如贝伐珠单抗在去年4月申报上市，地舒单抗在2021年1月完成中国III期临床受试者末次给药，并在欧洲和美国同步进行I期临床，另外地诺单抗（去年11月在国内上市）和阿柏西普也在中国进入III期临床。

“实际上做PD-1生物类似药可能不止绿叶制药”，这位业内人士未透露具体企业。国内包括齐鲁制药、海正药业、三生国健、复宏汉霖、信达生物、甘李药业等多家企业均在生物类似药方向活跃。

而国际上做O药、K药生物类似药的企业早已遍地开花。早在2019年4月，一家专门从事生物类似药开发的瑞典公司Xbrane就宣布要加快其O药生物类似药的开发，目前状态处于临床前阶段。而在2020年9月1日，又有一家总部位于澳大利亚的生物仿制药公司NeuClone宣布，其正在积极研发的两款生物仿制药（K药和O药）已经处于临床前开发的后期阶段。

此外，产业链上游第三方巨头公司的加入，从侧面渲染着PD-1生物类似药从四面八方裹挟而来的景象。据E药经理人了解到，sartorius（赛多利斯）已经开始为药企提供O药生物类似药的全面分析解决方案，包括结合分析、生物分析、物理化学和结构表征等，目的在于加快药品的开发过程。这是一家拥有151年历史的德国公司，主要为生物制药企业以及各类科研机构提供创新的实验室设备及产品，并提供全套的生物制药设备和一次性解决方案。

面对全面竞争的市场，以及席卷而来的生物类似药，谁会是下一个被“吓退”百奥泰？后来者们，做PD-1新药真的不如做PD-1生物类似药吗？

02 做PD-1新药真的不如做PD-1生物类似药吗？

回答这一问题的核心在于计算企业最终获得的收益。

一位PD-1投资人告诉E药经理人，曾经他投PD-1的时候是计算成本的，他认为如果一个企业能将全行业的生产成本降低50%，做什么药都能成功，根本不用想如何推广。而生物类似药通常很难拥有议价的权利，尤其是PD-1，取胜的关键在于成本足够低。

暂且不局限于PD-1这一品种，首先需要回答一个问题，做生物类似药究竟是不是一门好生意？

近年来，随着全球销售额超过10亿美元的多个“重磅炸弹”级原研生物药专利保护到期，生物类似药的研发呈现井喷的态势。目前，我国研发品种和参与研发的企业数量为全球最多。有数据统计，截至2020年底，全球在研的生物类似药超过700个，而中国在研的接近300个。

行业的追捧似乎在说明这是一个“好生意”。中国药科大学丁锦希教授团队曾表示，随着国内生物类似物研发上市的不断加速，未来3-5年对于生物类似药的临床替代需求将更为凸显。

需求是企业考虑的一面，“经济性”可能是另一面。

从政策上来看，生物类似药的开发在满足一些条件时可以减少一些流程，从而节省时间和资金投入。譬如NMPA规定，若前期药学比对实验显示候选类似药和参照药无差异或差异很小，则可仅开展药效动力学和免疫原性的临床比对试验。FDA则规定，当全面的药学和体外比对实验证明候选药与参照药足够相似时，可以免除重复给药的毒性实验以及Ⅱ期临床试验。在此基础上，当临床药理实验也证明候选药与参照药足够相似时，可在不进行Ⅲ期临床比对试验的情况下确立临床相似性。而从2004年就发布了《生物类似药指南(草案)》的EMA则更为成熟和宽松。

经统计，我国目前上市的生物类似药从IND到上市申请，一般开发时间需要5.25年，上市审评周期平均约为15个月。即一款生物类似药从IND到上市约为6.5年，而一款生物原研药大致需要花费8~10年时间。随着我国生物类似药审评审批政策越来越完善，未来审批时间必然会越来越短。

而在资金投入上，有数据显示，一款生物类似药一般需要投入1亿~3亿美元，而生物原研药大约需要耗费8亿~10亿美元。这也是考验各家公司实力的时候，以复宏汉霖曲妥珠单抗类似药为例，该药物前后投入耗费约10亿元，相比原研药来说还是“有利可图”的。

至于后续的市场销售会怎样？海外可以参照与PD-1同属百亿级别“重磅炸弹”药物——阿达木单抗生物类似药的销售。2018年11月，距离诺华山德士正式推出阿达木单抗类似药（Hyrimoz）价格不久，该公司再将价格调低至原研修美乐的37%~40%，当时还有安进和Biogen两家有阿达木单抗类似药。

有熟知海外仿制药销售模式的投资人告诉E药经理人，海外仿制药上市是自由替换制，他们基本都认同仿制药一致性，无论是药师还是患者，仿制药出来时药店就自动替换了，用不了多久80%的销量就切换到仿制药了。虽然生物类似药的临床可替代较有争议，但是有的国家已经开展，譬如艾伯维修美乐专利到期当年，丹麦卫生保健系统几乎完全转向了阿达木单抗生物仿制药，并由此降低了87%的成本。

当前阿达木单抗生物类似药亟待放量，原因是艾伯维将修美乐在美国专利期延长至2023年，而美国占了四分之三的销售额（2019年为75%）。至于确切数据，根据美国商业资讯引用《2020年全球阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普类似药市场报告》，预计这三款生物类似药将从2019年的22亿美元增长到2020年的22.7亿美元，复合年增长率为3.24％。该报告还预计前述产品将在2023年达到75亿美元，复合年增长率为48.94％。

国内生物类似药才刚刚开始，不过有企业已实现放量增长。2020年齐鲁制药中国首款贝伐珠单抗生物类似药上市第1年销售18亿元，原研药销售预估26亿元。“销售、成本两头并重是她取胜的关键，因为生物类似药拼的就是价格。”众所周知，齐鲁制药一向以“敢降价，能降价”在业内著称，在每次集采中，齐鲁制药差不多都是中标品种最多也最低的玩家，当很多企业都在谈论饱受“集采之苦”时，该公司每次都是贴出喜报。

原因究竟为何？有位接近齐鲁的投资人告诉E药经理人：“你去参观下齐鲁的工厂就明白了。”齐鲁对于生产成本的控制非常到位，所以从不惧怕集采，这也是多年做仿制药做出来的经验，无论是化学仿制药还是生物类似药。

在PD-1的竞争中，资金使用效率以及对生产成本的把控尤其重要，尤其是正在排队的后来者们。那么，在国内做一款PD-1究竟要多少钱？恒瑞2019年年报显示其PD-1霍奇金淋巴瘤和肝细胞癌两项适应证到达获批生产阶段，一项治疗非小细胞肺癌的联合用药和单药食管鳞癌到申报生产阶段，以及多项正在临床的适应证，累计投入了7.4亿元。当然今时不同往日，有企业透露现在仅做一个PD-1的III期临床需要3亿-5亿元。

这样的差异，一方面与企业密不可分，另一方面却折射着PD-1研发背后不为大众所知的真相。上述企业透露，这几年PD-1临床患者招募效率越来越低，有的根本招不到人。从百奥泰已经放弃的未完成的I期临床中或可发现端倪，CDE数据显示该项临床包括在实体瘤适应证上入组患者为15个人，而目标入组为27人；以及在EBV相关性胃癌上计划入组100人（首次公示为2019年1月8日），实际并未进行招募。

患者招募对PD-1研发者们来说，都是亟待解决的问题。如果一直招不到患者，造成的试验停滞对于一些资金实力不强、研发管线薄弱的公司无疑是致命的，甚至说终止研发。百奥泰便是在收益与成本的平衡中主动放弃的例子，未来是否会有更多的例子，我们可以拭目以待。

对于生物类似药来说，由于试验环节的减少，前述问题能相对消减一些。但“购买试验过程用的原研药也是一笔不小的开支，还有自己生产的用于试验的药，这一部分取决于后续产品上市后的供应。举个例子如果用小容量的机器生产，在获批上市后也只能用小机器生产，会面临较大的供货压力。但用大容量机器生产1次，用于试验的一批样品仅有小比例用于试验，大部分需要销毁。”有熟悉生物类似药的企业人士透露。

“当然临床只是一次性成本，还需要关注运营成本，也就是包括原辅料、固定资产折旧的生产成本”前述PD-1投资人指出，“当一个新的生产工艺出现，如果能够将全行业的生产成本降50%，做什么药都能成功，根本不用考虑推广；但如果只能降30%的成本，那就会存在不确定性，因为竞争对手就可以通过精细化的运营和管理去补上缺口。”所以，不管是原研药还是生物类似药，就是看成本，包括剂型也会影响成本，譬如现在PD-1有水针剂和粉针剂，现在全行业PD-1成本约为70~100美元/克，在计算效益的时候可以参考一下。