BMS、AZ、罗氏接连撤回适应症 FDA是否应在加速审批后严格审查

加速审批（Accelerated Approvals，AA）是在临床试验阶段为加快上市申请审批提供不同途径的“加快通道”，获得加速批准的新药可治疗严重疾病、并且与现有的药物相比具备显著的优势。通过加速批准途径，FDA可以根据预测临床受益的替代终点的临床数据来加快批准新药申请（NDA/BLA）。自2010年以来，FDA共加速批准了147个药物适应症，从FDA接受申请至批准，中位时间约为6个月。

加速审批以肿瘤药物为主

其中有82％的加速批准涉及肿瘤药物，包括罕见的肿瘤类型。通过加速审批上市最多的肿瘤类型包括淋巴瘤、NSCLC、多发骨髓瘤、乳腺癌、急性或慢性白血病。

获得加速批准最多的药物前两名就被最先上市的两个PD-1抗体药物包揽，Pembrolizumab和Nivolumab，目前在FDA获批的适应症中60%(18/30)和50%（11/22）通过加速审批。

通过加速批准上市的药物与常规批准药物最主要的区别是需要进行上市后研究证明临床受益，以采用替代生存期终点（例如，progression free survival， “无进展生存期”）获批的肿瘤用药为例，应该在上市后临床试验中证明，“总生存期”（overall survival）确实获得改善。

目前包括Pembrolizumab和Nivolumab能转化为正常批准的适应症数目屈指可数，其中还包括2016年Nivolumab的经典霍奇金淋巴瘤。再看非肿瘤适应症，2010年至2020年仅有17个非肿瘤药物通过加速审批上市，其中只有3个药物在确证性试验，即诺华的铁螯合剂Deferasirox，用于患者因输血治疗所致的慢性铁过载（CIO）的治疗，和用于结节性硬化症的everolimus，勃林格殷格翰的达比加群逆转剂Praxibind，在确认性试验的支持下已转换为常规批准。

2010年以来获得加速审批上市最多的公司

失败后的选择

如果上市后研究的临床数据不能佐证FDA最初的批准决定，这个新药可能就会被FDA撤市。例如礼来在2019年选择对olaratumab撤市，这是一种血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α）阻断抗体，可特异性结合PDGFR-α并阻止受体激活，2016年10月19日，获FDA加快批准用于与多柔比星联合治疗成人软组织肉瘤（STS），这是在近40年来多柔比星获批之后，第一个用于无法手术和放疗的STS初始治疗新药。但因为其III期试验ANNOUNCE研究未能证实联合疗法，与单用阿霉素相比有更多的临床获益。当时已经是上市后的第三年，且olaratumab还上榜了去年我国公布的《第一批临床急需境外新药名单》，可以直接使用境外临床数据向NMPA提出上市申请，但在olaratumab全球撤市后，也无法进入中国市场。

BMS、AZ、默沙东和罗氏接连因试验未能证明生存优势，而对PD-(L)1抗体药物适应症撤回，也许这些不会是唯一撤回的免疫治疗药物，免疫治疗是否将早期的肿瘤缩小真正转化为长期的生存获益，还有待时间来证明。

获得加速批准的PD-(L)1抗体药物

而后自愿撤回的适应症

Industry wide evaluation

自1992年FDA施行AA以来，FDA从2003年开始已经进行了三次“全行业评估（Industry-Wide Evaluation）”，这一活动旨在对获得加速批准但之后未能达到上市后要求的适应症进行评估，评估的范围不仅包括验证性试验失败的原因，还有未来如果继续试验所面临的挑战，包括试验的设计和试验所可能需要完成的时间等。这一活动最大的亮点就是会与药企即申办方举行面对面的会议，药企会向ODCA介绍最新的验证性试验信息。

与FDA的加速审批类似的，EMA称为有条件上市批准（conditional marketing authorization，CMA），批准都是基于积极的风险获益比，而最大的区别是EMA的CMA一般仅一年有效，而后需要申办方提供新的数据进行更新，这就有利于监管机构进行更为常规化的评估以及在上市后验证性试验中遇到问题的早期检测，目前FDA还没有对于更新数据时限的具体规定。尽管对于AA通过替代终点使得药物提前获批上市也会遭到诟病，但FDA还是希望监管机构能与申办方都积极地去评估试验，这就是进行Industry wide evaluation的意义。