ADC研发正火 辉瑞却“悄悄”转手他人！ADC会成为下一个PD-1吗？

辉瑞开始从ADC领域“撤退”了？

3月18日，辉瑞与美国生物技术公司Pyxis Oncology（以下简称“Pyxis”）共同宣布，双方已针对两款ADC ( antibody-drug conjugate，抗体偶联药物)候选产品达成全球许可协议，但具体交易金额未透露。

根据许可协议，辉瑞将为Pyxis提供两种创新ADC候选药物PYX-201和PYX-203的全球范围内许可权、开发及商业化权利。同时，辉瑞还将为Pyxis提供其ADC技术平台的许可，包括各种有效载荷类别、链接器技术和针对特定ADC的缀合技术，以用于将来开发其他ADC药物。

而辉瑞也将获得Pyxis支付的预付款和股权，并有资格获得基于开发和销售的里程碑付款以及潜在销售的分层特许权使用费。

01 边研发，边放弃

此次交易中的PYX-201是辉瑞研发的一款全球首创非内化ADC药物，通过靶向实体瘤中过表达的肿瘤限制性抗原，选择性地杀死肿瘤细胞，同时增强抗癌免疫应答。与内化ADC药物相比，非内化ADC药物可以不用进入癌症细胞内，而在胞外释放细胞毒药物，在局部微环境中发挥作用。而PYX-203是一款靶向血液瘤的ADC药物，通过高效DNA破坏剂来减少肿瘤耐药性和防止肿瘤复发。

Pyxis在获得这两款药物后将会进一步开发并扩充自己ADC药物管线。目前，除了PYX-201和PYX-203外，Pyxis还拥有ADC药物PYX-202和4款单抗药物。

作为一家2019年才成立的公司，Pyxis却与辉瑞颇有渊源。其CEO Lara Sullivan（沙利文）曾在辉瑞工作多年，并在2017年成为辉瑞分拆公司SpringWorks的总裁，于2019年离开并创立Pyxis。这也让双方的合作也充满情分。

Pyxis首席科学官Ronald Herbst博士说：“早期ADC药物表现出了巨大的潜力，但仍有很大创新空间来研发安全性更高的ADC药物，PYX-201和PYX-203代表着使用创新缀合技术的下一代ADC。我们很高兴将辉瑞进行的临床前研究推进临床试验阶段。”

作为研发出全球首个上市ADC药物的公司，辉瑞的ADC药物研发之路也是十分曲折。

2000年5月，美国FDA批准了辉瑞旗下ADC药物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）上市，用于治疗首次复发的CD33阳性急性髓系白血病（AML）的60岁以上患者。

但在随后的试验中，Mylotarg不但未显示出明显的临床益处，还存在着严重的安全问题，Mylotarg治疗组出现严重致命性肝损伤，联合用药组的死亡率高于单独使用化疗组。2010年，辉瑞选择主动将Mylotarg退市。直到2017年9月，Mylotarg再次在美国批准上市，用于治疗新确诊的CD33阳性AML成人患者，及2岁及以上复发/难治的CD33阳性AML患者。

如今，已有多款上市ADC药物在手的辉瑞，却走着一边研发一边放弃的路。

2018年，辉瑞公司终止了与CytomX Therapeutics公司的药物Probody 用于癌症的几种ADC药物开发平台开发和商业化的五年合作关系。辉瑞在终止信中表示，决定不追求之前选择的两个ADC药物开发目标。

在2019年第四季度营收下滑9%的同时，辉瑞宣布终止对ADC药物PF-06688992的研发。PF-06688992是一款由抗神经节苷脂GD3单抗组成的药物，研发用于治疗黑素瘤。

PYX-201和PYX-203的出售，又是辉瑞在ADC领域的“新举动”。

02 火热的ADC会重蹈PD-1覆辙吗？

相比于2000年Mylotarg上市后ADC市场的十年寂寥，如今的ADC领域已是十分火热。

随着小分子毒素、连接子以及偶联技术的发展和成熟，ADC技术平台经过多次迭代，安全性、有效性大大增加，治疗窗口大大拓宽。有数据分析，2026年全球ADC药物市场容量将达100亿美元，到2030年将突破150亿美元。ADC领域因而成为各大药企争相布局的重要赛道。

目前，全球已有11 款ADC 药物上市。仅2019年一年就有三款ADC药物在美国获批上市，显然，“生物导弹”ADC 药物研发被推向高潮。

而国内制药企业对于ADC的研发热情丝毫不亚于国外。

据ClinicalTrials.gov显示，截止2021年3月19日，全球有155项ADC药物临床试验正在进行，其中国内有29项。据不完全统计，国内研发ADC药物的公司已超过20家。

部分公司ADC药物研发一览表

目前，荣昌生物的RC48（纬迪西妥单抗）是国内进展最快的自主研发HER2抗体-药物偶联 （ADC）药物，已于2020年8月向中国国家药品监督管理局提交胃癌适应症的新药上市申请，并被纳入优先审评审批程序。除了胃癌已经申报新药上市外，纬迪西妥单抗还在国内进行尿路上皮癌Ⅱ期关键性临床研究、HER2低表达乳腺癌Ⅲ期临床研究，以及肺癌和胆管癌的I期临床研究，并在美国获得尿路上皮癌的Ⅱ期临床试验许可。

处于国内ADC药企第一梯队的东曜药业，其候选核心产品TAA013已进入III期临床阶段。TAA013是一种含有曲妥珠单抗－美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研抗体偶联药物，旨在成为Kadcyla的实惠替代药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌。

作为国内创新药研发龙头企业，恒瑞医药不仅加入了ADC大战，并且是多管齐下。目前, 恒瑞医药已披露4款ADC药物研发进展。靶向c-MET的ADC药物SHR-A1403、靶向HER2的SHR-A1201和SHR-A1811都处于临床阶段。今年1月，恒瑞医药第四款ADC药物SHR-A1904的临床实验申请也获得NMPA受理。

2020年4月，Immunomedic研发的Trop-2 ADC药物Trodelvy在美获批上市。Trodelvy凭借着远高于传统治疗方法的效果，一鸣惊人，成为备受关注的治疗三阴性乳腺癌新药。而云顶新耀早在2019年便获得了Trodelvy在大中华区、韩国、及部分东南亚国家和地区，针对所有癌症适应症开发、注册和商业化的独家授权。目前，云顶新耀正在国内进行Trodelvy用于治疗接受过至少两线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌IIb期临床试验。

从科伦药业最近公布的调研活动会议纪要可以看到，科伦药业2021年将重点布局ADC药物。靶向HER2的A166已向 CDE 提交关键Ⅱ期申请；靶向Trop-2 的SKB264已获得一期临床数据；靶向Claudin 18.2的ADC药物将在2021年进入临床。

而石药集团自主研发的Claudin 18.2靶向ADC药物SYS1801是国内药企首个Claudin 18.2靶向的ADC药物，去年11月获得FDA的孤儿药资格认定。石药集团也计划今年递交中国、美国的临床试验申请。

但，如此火热的ADC赛道或许将面临“拥挤”且“入不敷出”的问题。

今年3月初，百奥泰宣布放弃其ADC药物BAT8003和单抗BAT1306的临床开发。而在2月份，百奥泰已宣布另一款ADC药物BAT8001 III期临床试验失败。根据百奥泰公布的2020年报计算，三款药物让百奥泰损失研发投入费用3.4亿元。

百奥泰的BAT8001，曾是国内首个进入临床III期靶向HER2的ADC药物，一直被寄予厚望，BAT8003也是一款靶向热门靶点Trop2的ADC药物。然而，两款热门药物相继退场，无疑是给百奥泰，甚至是ADC药物浇了一盆“冷水”。

对于暂停BAT8003的研发，百奥泰方面表示，是为了合理配置该公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目。

百奥泰的“及时止损”也显示出投入与收入的严重失衡。火热赛道的背后意味着研发成本的升高，也暗藏着未来竞品颇多之下的“价格战”。

而如今“拥挤”的PD-1单抗赛道是否会成为ADC的“明天”？