得适应证者得天下！PD-1“OK”之争硝烟再起

胃免之王来了！O药摘下FDA首款晚期胃癌的一线免疫疗法！

4月16日，美国FDA宣布批准PD-1抑制剂Opdivo与化疗联用，作为治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部（GEJ）癌和食管腺癌的一线疗法。

作为全球第五大常见癌症与第三大癌症死因，对于大部分晚期胃癌患者来说，化疗仍然是过去几十年里一线治疗的首要选择。然而，化疗治疗效果有限，晚期或转移性胃癌患者的5年生存率只有5%。

此前，K药已在FDA获批作为二线疗法治疗 PD-L1 阳性晚期胃癌患者，并同时启动随机双盲的全球性 III 期临床试验检验 K药与化疗联用，一线治疗 HER2 阴性晚期胃癌患者的疗效。

随着O药率先在FDA获批胃癌一线疗法，“OK”药在胃癌领域的竞争已分出胜负。

更值得关注的是，曾在与K药的非小细胞肺癌天王山之战中折戟的O药，此番率先获批大癌种一线免疫疗法，能否为其近年来增长乏力的销售表现，注入一剂强心针，开启追赶与反超K药的逆袭之战，引人关注。

01 “胃免”之王

据了解，这一批准得到一项随机、开放标签的III期临床试验CheckMate-649的支持。CheckMate-649旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。

这也是迄今为止胃癌及食管腺癌领域开展的规模最大的全球性III期临床研究。

整体研究纳入全球多个国家及地区共176个研究中心共2031例患者（其中，中国人群占13.4%），且纳入研究的患者既往都未接受过治疗，HER2表达为阴性。大样本病例囊括了东西方各种胃癌类型，均匀覆盖了研究所需的分子分型，谨慎考虑了胃癌治疗的高度异质性难题；而OS与PFS两项主要研究终点的设置，则能重点突出免疫治疗获益后长期有效、长期生存的特有优势，着重强调了缺乏特异性标志物的胃癌在临床治疗实践中的实际需求。

试验结果显示，Opdivo与化疗构成的组合疗法显著提高患者的总生存期（OS）。Opdivo组合疗法组患者中位生存期为13.8个月，化疗组这一数值为11.6个月。在肿瘤表达PD-L1（CPS>5）的患者中，Opdivo组合疗法的效果更好，患者中位OS达到14.4个月，化疗对照组为11.1个月。Opdivo组合疗法将死亡风险降低29%（HR=0.71，98.4% CI，0.59-0.86，p<0.0001）。

“FDA此次批准的一线疗法，是十多年来首次（与标准治疗相比）为晚期或转移性胃癌患者提供生存获益。”FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士说，“FDA将致力于将更多像Opdivo的安全有效治疗选择带给晚期癌症患者。”

胃癌适应症的获批方面，O药在中国已有所斩获。

在此之前，ATTRACTION-2的三期临床试验结果证实，O药能够为中国晚期胃癌患者带来显著生存获益，它也是迄今为止唯一经三期临床研究证实的PD-1抑制剂。因此，去年3月，O药获得NMPA批准，用于三线治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。

在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大癌种，发病数与死亡数分别占全球的44%和50%。80%的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期。就在4月10日开幕的2021年美国癌症研究协会年会上，CheckMate-649中国亚组完整数据在当天发布，试验结果显示，在中国人群中，与化疗相比，纳武利尤单抗（O药）联合化疗一线治疗晚期胃癌及胃食管连接部癌，取得了总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）双获益，中国亚组的分析结果与全球整体人群的结果一致。

CheckMate-649研究将中国患者纳入其中，用数据证实了中国胃癌患者也能通过O药联合化疗显著获益。随着FDA获批O药与化疗联用，作为治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌的一线疗法，中国晚期胃癌一线治疗格局也有望得到改善。

02 肺癌折戟，胃癌加冕，O药适应症逆袭开始？

全球免疫治疗两大王牌药物，K药与O药的竞争一直是看点。

巅峰对决自上市之时便开始了。

2014年9月3日，O药在日本上市，成为全球首个上市的PD-1，用于治疗晚期恶性黑色素瘤。O药上市仅1天后，K药在美国上市，成为首个在美国上市的PD-1，同样也是用于治疗晚期恶性黑色素瘤。此后，O药与K药在上市国家、获批适应症等方面的竞争，呈现出你追我赶的态势。

显然，适应证的获批是PD-1市场规模扩大的核心驱动力，也直接反应在药品销售数据中。

回顾K药和O药在适应症扩展方面的“纠葛”，曾经的非小细胞肺癌的一线疗法之争是一场天王山之战。

肺癌作为全球最大的癌种，全球每年因肺癌致死的人数大约为150万。非小细胞肺癌则是最常见的肺癌类型，占全部肺癌人数的85%。早在2016年，K药和O药均已获批用于治疗非小细胞肺癌二线疗法，谁能率先获批这一领域的一线疗法，必然将在竞争中占得绝对的先机。

2014年1月，BMS开启了O药用于非小细胞肺癌一线治疗的三期研究——CheckMate 026，4个月后，默沙东才开始启动K药用于非小细胞肺癌一线的三期研究——KEYNOTE-024。在时间上来看，O药似乎已抢占先机，但2016年6月，默沙东率先公布KEYNOTE-024达临床终点；而4个月后，BMS却意外宣布了CheckMate026三期研究未达临床终点。

O药在肺癌一线治疗中遭遇滑铁卢，K药开启了绝地反击。

在PD-1面世之初的几年，O药在销售额上连续三年对K药形成压制。到了2017年，K药销售额达38.09亿美元，增长24亿美元，而O药仅增长12亿美元，销售额为49.48亿美元，领先优势逐渐缩小。

肺癌领域的失利，也直接导致了PD-1全球市场销售格局的变化。

2018年，K药销售额正式反超O药。

当年，K药销售额71.71亿美元，而O药仅有67.35亿美元。据默沙东此前报告，K药强劲的增长，正是由肺癌领域贡献。2017年，K药在美国的收入中，有55%来自肺癌领域，2018年这一比例则达70%左右。

凭借肺癌一线疗法，K药成功逆袭。

近年来，K药在适应症扩展方面更是处于遥遥领先的地位。

截至2020年6月，FDA已获批K药在14个癌种的24个适应证，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、微卫星高不稳定性癌症、膀胱癌、胃癌等，囊括一线、二线及多线治疗；O药则稍逊色，获批了涵盖9个癌种的18个适应证，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、肝癌。

反观O药，适应证获批数量落后的同时，适应证的临床实验也接连遇阻。2020年底，BMS发布消息称，经与FDA协商，决定撤回O药在美的新适应证申请——2018年8月，美国FDA曾给予O药加速批准，加快该药在“接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌”适应证上的审批速度。然而，这一申请最终被撤回。屋漏偏逢连夜雨，今年1月，英国国家卫生与临床优化研究所发布公告称，不推荐O药用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）成人患者，理由是缺乏长期生存率和生活质量数据。

在中国市场，K药所获批的适应证数量同样甩开了O药。截至2020年底，K药已斩获包括肺癌、头颈部癌、食管鳞癌、黑色素瘤等多个癌种治疗的6大适应证。相比之下，O药目前在国内仅有三个适应证获批，包括肺癌、头颈鳞癌和胃癌。据不完全统计，K药已在中国开展了31项临床试验，27项为Ⅲ期临床；O药在中国开展了26项临床试验，其中25项临床试验正在进行；涉及到的适应证包括了胃癌、肝细胞癌、乳腺癌、胃食管交界处腺癌、宫颈癌、前列腺癌、尿路上皮癌、胆管癌、子宫内膜癌等等。

随着2020年K药狂卖143亿之后，其在PD-1赛道的优势愈发一骑绝尘。相较于K药在2020年的逆势增长，O药依然延续着其增长乏力的状态。据默沙东与BMS日前公布的2020年财报显示，默沙东K药2020年销售收入达到143.80亿美元，相较于2019年的111.2亿美元的销售业绩，实现了近30%的增长。反观BMS的O药，却在2020年出现了业绩下滑，全年营收69.92亿美元，相较2019年72.04亿美元的销售额下降3%，这也是O药自2014年上市以来的首次。

O药近年来被K药持续压制的局面，会随着获批胃癌一线治疗而出现转机吗？