CDKs家族 为何仅CDK4/6抑制剂获得了成功？

近日，江苏恒瑞开发的CDK4/6抑制剂SHR-6390被CDE纳入拟优先审评品种公示名单，有望成为首个CDK4/6抑制剂领域的国产1类新药；而全球首个上市的CDK4/6抑制剂Palbociclib，在刚刚过去的2020年斩获了年销＞50亿美元的辉煌战绩。那么，CDK4/6在CDK家族乃至整个细胞周期中到底有多重要？CDK4/6抑制剂经历了怎样的发展历程？现已上市的CDK4/6抑制剂都有哪些？请看本稿件。

一、CDK4/6在细胞周期中的位置

正常细胞周期，包括DNA合成前期G1、合成期S、合成后期G2和有丝分裂期M，在阻止细胞进行异常复制方面主要有3个检查点，分别是G1/S检查点、G2/M检查点和有丝分裂中-后期检查点。

G1/S检查点又称起始点或者限制点，细胞内外的各种信号在此整合，决定细胞开始第一轮增殖、分化、死亡或者退出细胞周期进入G0期。细胞周期蛋白与CDK的相互作用控制着G1/S检查点。当肿瘤细胞周期控制异常、生长因子表达异常或生长因子受体异常时，会刺激细胞产生高水平的细胞周期蛋白D。细胞周期蛋白D与CDK4/6的相互作用导致Rb(抑癌基因)过度磷酸化，介导细胞通过G1/S检查点并顺利进入S期，从而促进了细胞的增殖。在一些肿瘤组织中，细胞周期蛋白D表达水平显著升高，G1/S检查点机制被破坏，从而促进了肿瘤细胞的增殖。CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4/6的活性，阻断细胞从G1期到S期的进程，降低肿瘤细胞系的细胞增殖，抑制细胞异常复制。

CDK4与CDK6有71%的氨基酸同源，都能与cyclinD的3种亚型结合(cyclinD1;cyclinD2;cyclinD3)。在促有丝分裂信号的诱导下，cyclinD与CDK4/6结合形成复合物，促使抑癌基因Rb磷酸化，导致转录因子E2F从Rb-E2F复合物解离，激活基因转录，使细胞从G1期进入S期。cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的持续激活可诱导肿瘤的发生，在乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中均观察到了CDK4、CDK6的扩增。另，有研究发现，CDK4/6抑制剂还可以通过阻断CDK4/LKB1相互作用，选择性抑制LKB1缺失或突变型肺癌细胞，提示其抗肿瘤活性的发挥并不仅仅局限于Rb信号通路；再，有研究发现CDK4/6抑制剂还可以与CDK4/6以外的几种蛋白和脂质激酶相互作用。

图1.1 CDK4/6参与的细胞周期

图源：European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112531

二、CDK4/6抑制剂的发现与开发

CDKs的研究可追溯到上世纪70年代，1985年证实了CDKs属于蛋白激酶，1992年发现了第一代CDK抑制剂flavopirdol，1998年鉴定了CDK的晶体结构；2001年，发现者获诺贝尔生理或医学奖，以表彰他们在认识CDK和cyclin蛋白上所做出的卓越贡献；后临床试验相继进入到研究阶段。

图2.1 CDK4/6抑制剂发现与开发的历史

图源：Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001

2015年首个CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）获批上市（批准用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性进展期乳腺癌的一线、二线治疗），之后，瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西尼（abemaciclib）相继获批上市（批准用于激素受体阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌的一线和后线治疗）；2021年曲拉西尼（trilaciclib）也获FDA批准上市。

图2.2 选择性CDK4/6抑制剂的代表性化学结构

图源：Acta Pharmaceutica. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001

三、已上市的CDK4/6抑制剂

帕博西尼（palbociclib）

开发公司为辉瑞，经Onyx公司的许可，对CDK4/6抑制剂palbociclib进行开发。在美国，2015年2月加速批准用于一线晚期乳腺癌；2016年2月批准与氟维司群联合使用，用于治疗内分泌治疗后疾病进展的女性HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌；2017年3月扩展到与芳香酶抑制剂联合使用；2019年4月，FDA批准了该药物用于治疗男性患者的HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。

2016年11月该品种在欧盟获批，2017年12月该品种在日本获批。此外，其他类型的乳腺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。技术方面，部分新剂型已经相继开发并与美国、欧盟上市。

瑞博西尼（ribociclib）

开发公司为诺华，与Astex Pharmaceuticals共同合作研究开发。2017年3月瑞博西尼在美国获批上市，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的绝经后妇女的一线治疗；2017年5月FDA又批准了瑞博西尼片和来曲唑的药物组合；2018年7月再批准瑞博西尼联合芳香酶抑制剂用于一线治疗绝经前/围绝经期或绝经后妇女HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。

2017年8月该品种在欧盟获批。此外，其他类型的乳腺癌、畸胎瘤、神经内分泌肿瘤、子宫内膜癌、脂肪肉瘤、NSCLC、黑色素瘤、神经胶质瘤、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。

阿贝西尼（abemaciclib）

开发公司为礼来。2017年10月阿贝西尼在美国获批上市，适应症为单药或与氟维司群联用用于二线治疗HR阳性/HER2阴性的晚期转移性乳腺癌；2018年2月FDA又批准了该药与芳香酶抑制剂联合使用作为内分泌治疗的初始疗法，用于治疗HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性。

2018年9月阿贝西尼在欧盟获批上市；2018年11月在日本获批上市。此外，其他类型的乳腺癌、套细胞淋巴瘤、MCL、脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、胃食管腺癌、胆管癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。

曲拉西尼（Trilaciclib）

开发公司为G1 Therapeutics（前为G-Zero Therapeutics）；2021年3月获美国FDA批准上市，是一款降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率的药物，是首款获批用于该适应症的CDK4/6抑制剂。此外，TNBC、尿路上皮癌、NSCLC等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。

四、小结

CDK4/6抑制剂的成功，与该激酶位于细胞周期中的位置和作用自然密不可分，可有效的控制G1期到S期的过程；同时，CDK4/6抑制剂的开发周期已经有十多年之久，较其他亚型抑制剂的开发时限要多很多；再者，4个抑制剂的上市，大大夯实了该靶点药物的基础，已初步解决了大部分的临床需求。故，在即将迎来国产新药推广上市的同时，如何能做出更好的差异性，将更加值得关注。