在新冠病毒入侵“第一线”设防 鼻喷疫苗面临哪些机遇和挑战？

提到接种新冠疫苗，我们可能都会想到打针。新冠疫苗以外，很多常见的疫苗也通过肌肉注射或者皮下注射进行接种。然而，接受注射并不是让我们身体产生免疫力的唯一方式。而且，从大多数病原体进入我们身体的途径来看，接受注射也不一定是激发人体免疫力最佳的途径。

近日，美国化学会（American Chemical Society）旗下的C&EN网站上发表的一篇文章探讨了鼻喷疫苗（intranasal vaccines）的优劣，以及它的开发历史和需要解决的挑战。文章指出，鼻喷疫苗与注射疫苗相比，具有在新冠病毒入侵的第一线阻止它们侵入人体的潜力。

鼻喷疫苗的独特之处：激发黏膜免疫反应

大多数病原体进入人体时，首先需要跨越的“防线”是呼吸道和消化道表面的黏膜组织。而人体的黏膜组织中也具有特殊的免疫细胞，它们在病原体入侵的时候能够迅速产生称为IgA的抗体，这些抗体会被黏膜组织分泌到黏膜外，分泌的IgA抗体能够在病原体尚未进入人体细胞的时候就与它们结合，起到中和作用，从而在病原体入侵的第一线设下了“防护网”。

目前开发的注射型新冠疫苗虽然能够有效地激发全身的抗体和细胞免疫反应，但是它们却不能够有效激发黏膜免疫反应。

鼻喷疫苗的优势在于在激发全身性的抗体和细胞免疫反应之外，还能够激发黏膜免疫反应，从而提供更全面的免疫保护。巴斯德研究所分子病毒学和疫苗学部负责人Pierre Charneau博士说，我们鼻子里产生的黏膜免疫反应就像站在门口的保镖，在新冠病毒感染刚开始时就把它们“挡在门外”。

▲黏膜免疫反应具有多重对抗病原体的机制（图片来源：参考资料[3]）

鼻喷疫苗的发展历史和面对的挑战

在疫苗开发历史上，已经有多款激发黏膜免疫反应的疫苗获批上市。例如，预防霍乱、脊髓灰质炎、轮状病毒病和伤寒的疫苗有口服的形式。这些以药片或者溶液形式口服的疫苗能够激发肠道中的黏膜反应，而肠道是这些病原体入侵人体的主要途径之一。

而鼻喷疫苗的发展相对更为缓慢，目前为止，美国FDA只批准了一款鼻喷疫苗，它是阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的季节性流感疫苗FluMist。这是一款减毒活疫苗，包含了四种筛选过的减毒流感病毒株，它们能够在鼻腔的黏膜上复制，引起微小的感染。这种感染会激发黏膜和全身性免疫反应。这款疫苗的获批为鼻喷疫苗的开发提供了一个重要的先例，证明了黏膜免疫反应能够起到保护作用。

不过，与注射疫苗相比，鼻喷疫苗的开发需要面对独特的挑战。例如，对黏膜免疫反应的检测通常更为困难。对于注射型疫苗来说，检测疫苗激发免疫反应相对简单，只要从动物或者志愿者身上进行常规的抽血就可以检测血液中的抗体水平和免疫细胞的反应。

而检测因为黏膜免疫反应分泌的IgA抗体水平却没那么容易。在动物中，这通常意味着要杀死动物来收集黏膜组织。人体分泌的IgA可以通过收集鼻腔液体或者唾液来检测，但是IgA的水平会因为样本收集方法的不同发生变化。

此外，将正确剂量的鼻喷疫苗送到鼻子里也并不是一件简单的事，喷到鼻子里的疫苗可能会因为打喷嚏流出来或者流到嘴里，想让疫苗“老实”地呆在鼻腔通常需要对鼻喷雾剂的黏稠度进行调节，让它们能够附着在黏膜上，但是又不能造成黏膜损伤。

这些因素导致准确衡量对鼻喷疫苗的免疫反应更为困难，与之相比，肌肉注射固定剂量的疫苗能够确保全身性的抗体和细胞免疫反应，而且能够通过检测IgG水平进行准确的评估。

多款鼻喷疫苗已经进入临床试验

根据世界卫生组织的统计，目前进入临床试验阶段的100多款新冠候选疫苗中，至少有7款利用鼻喷雾剂形式递送的候选疫苗。阿斯利康公司和牛津大学在开发一款基于腺病毒载体的鼻喷疫苗。Altimmune公司，Codagenix/印度血清研究所（Serum Institute of India），以及Bharat Biotech公司分别开发的鼻喷新冠疫苗有望最早在本月获得初步安全性和免疫原性数据。

在临床前研究中，鼻喷新冠疫苗已经表现出有效激发黏膜免疫反应和全身性免疫反应的潜力。在动物模型中，已有研究显示，接种这些疫苗的动物能够阻止新冠病毒在鼻腔中的复制。Altimmune公司近日宣布，该公司的候选鼻喷新冠疫苗AdCOVID在动物中激发的中和抗体对最初在南非发现的beta突变株（B.1.351）也表现出良好的中和效力。

在多个注射型新冠疫苗已经获得紧急授权在世界各地广泛使用的情况下，仍然处于研发阶段的鼻喷疫苗可能不会立即对控制新冠疫情产生重大影响。然而，随着疫苗接种者免疫力的衰退和新冠病毒突变株的产生，当人们需要再次接种疫苗时，鼻喷疫苗可能给人们提供一种新的选择。它不需注射的特征尤其适合给儿童和青少年使用。

对于鼻喷疫苗的开发者来说，新冠疫情的爆发给予了他们一个通过进行临床试验，验证鼻喷疫苗可行性的良机。像新冠疫情大幅度推进了基于mRNA技术的疫苗开发一样，鼻喷疫苗的开发者也希望借此机会，证明无需注射就能够激发产生保护作用的免疫力。这让他们有机会开发更多鼻喷疫苗，预防像呼吸道合胞病毒（RSV）等其它呼吸道病原体的感染。

“显然，注射型疫苗在大多数情况下是有效的。”布法罗大学（University at Buffalo）的黏膜免疫学家Michael W. Russell博士说，“但是免疫系统并不需要依赖于注射产生免疫力，我们可以采用其它的方法。”