克服PARP抑制剂耐药性 “老”抗生素展现“新”抗癌潜力

癌症与基因突变有着密切的关系。其中，BRCA基因是参与DNA修复过程的重要因素，科学家在相当大比例的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中均发现了BRCA突变。BRCA1和BRCA2基因编码修复DNA损伤的蛋白质，当其中任何一种基因产生突变时，就导致细胞无法正常修复DNA损伤，从而增加患癌风险。

近日发表在Nature Cancer杂志上的一项新研究中，研究人员发现，一种在20世纪50年代发现的抗生素新生霉素（novobiocin，NVB），能有效地杀死携带同源重组（HR）DNA修复缺陷的肿瘤细胞。而且这种杀伤能力对那些获得多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂耐药性的肿瘤细胞也有效。根据这一结果，研究人员将启动一项临床试验，在对PARP抑制剂产生耐药性的BRCA缺失癌症患者中检验新生霉素的效果。

早在2015年发表的一项研究中，本论文通讯作者之一Alan D’ Andrea博士带领的研究团队就发现，携带功能缺陷的BRCA1和BRCA2基因的肿瘤，其生长和存活极度依赖于一种被称作POLθ（或POLQ）的DNA聚合酶。

在本次研究中，研究人员针对BRCA缺陷的肿瘤进行了高通量小分子筛选，以寻找能影响肿瘤生长的化合物。在测试的众多分子和药物中，研究人员惊喜地发现了一种能够杀死肿瘤细胞，又不会伤害正常细胞的药物，这就是新生霉素。

而对新生霉素结合靶点的研究发现，它能够与POLθ的ATP酶结构域结合并且抑制其活性，达到与敲除POLθ酶一样的抑制效果。进一步研究发现，携带同源重组DNA修复缺陷的肿瘤细胞在获得PARP抑制剂的耐药性后仍然对新生霉素敏感。在这些细胞中，POLθ的高表达水平可以预测它们对新生霉素的敏感性。

“PARP抑制剂在治疗携带BRCA1、BRCA2或其他与DNA修复有关的基因缺陷的癌症方面取得了重要进展。通过允许肿瘤细胞积累额外的遗传损伤，它们导致细胞死亡。”Alan D’ Andrea博士表示，“它们对许多患者都有效，但癌细胞最终会产生耐药性，并开始再次生长，因此临床上迫切需要能够克服这种耐药性的药物。”

研究人员计划启动临床试验，在对PARP抑制剂产生耐药性的BRCA缺陷癌症患者中检验新生霉素的疗效。因为新生霉素是一款口服药物，而且已经获批治疗其它疾病并且表现出良好的安全性，它能够更迅速地接受临床试验的检验。