JAK抑制剂大战中TYK2在银屑病领域崛起 BMS、辉瑞等谁能先突围

文 | April Chen

当JAK抑制剂用于开发已经被生物制剂攻占的领域时，大家关注的始终包括两个问题，其一是疗效能否与生物制剂媲美？其二是感染、血栓等安全性风险是否可控？当TYK2特异性抑制剂在银屑病方面获得了最新积极数据时，这些疑问同样存在。

JAK抑制剂在自免治疗领域崛起

JAK家族细胞内有4个蛋白质酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。随着对JAK-STAT通路在各类自身免疫疾病中作用机制的研究加深，JAK抑制剂作为最新类型的自身免疫靶向药物，目前逐渐在类风湿性关节炎RA、银屑病关节炎PsA、特应性皮炎获得上市批准，并且还有更多适应症处于临床晚期在研状态，包括强直性脊柱炎AS、溃疡性结肠炎UC、克罗恩病等。在第一代JAK抑制剂中，靶点主要集中在JAK1、2、3亚型，目前第二代JAK抑制剂中，靶向TYK2的JAK抑制剂开发也在加速。

已获批上市用于自身免疫疾病的JAK抑制剂

以靶向JAK亚型为主的已上市的第一二代JAK抑制剂都已经获得了目前自身免疫疾病中最大的适应症人群——RA，而目前TYK2特异性抑制剂进攻另一自免大人群——银屑病，目前还没有JAK抑制剂获批。

银屑病疗效标准在提高

与针对靶向单一细胞因子的生物制剂相比，JAK抑制剂展现出了多种优势，可以阻断多种细胞因子，理论上增加了一个药物可以治疗的疾病范围，口服给药或以局部用药的给药，相对于生物制剂的静脉内/皮下给药，提高了临床使用便利程度和患者的依从性，并且也基本不会产生生物制剂所可能产生的抗药抗体。

曾被认为作用不明的TYK2 ，目前发现能介导 IL-6、IL-10、IL-12、IL-23 和I型干扰素等信号的传导，涵盖了目前认为的银屑病疾病进展的关键细胞因子IL-12和IL-23，并且早年最早在TYK2特异性抑制剂下赌注的BMS和辉瑞在银屑病方面公布的积极临床结果，也证实了这一点。

银屑病大分子和小分子靶向药物的竞争格局

PASI 75（银屑病面积与严重性指数评分相对于基线改善75％）是目前银屑病新药临床试验的主要终点之一，在大分子方面竞争较为激烈，传统抗TNFα抗体对银屑病患者的第12周PASI 75缓解率只有50-70%，且诱导结核复发的风险较高，而后上市的白介素类抑制剂将PASI缓解率提高至80%左右。在小分子药物方面，PDE4抑制剂apremilast PASI 75率仅为33%。在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治疗中度至重度斑块状银屑病的两项关键Ⅲ期，名为POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的临床试验结果，试验评估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分别达到59%和64%。这个数据与白介素类抑制剂虽然还有一点差距，但是在小分子药物中已经成为银屑病最优选择。

POETYK PSO-1和2试验有效性结果

安全性挑战和竞争

最近FDA对于辉瑞的Abrocitinib用于治疗特应性皮炎上市申请的PDUFA日期比之前指定的2021年4月推迟了三个月。欧盟正在进行审评，有可能在年中获得批准。在JAK抑制剂开发走向高特异性时，普遍认为非特异性JAK抑制剂，特别是对JAK2和JAK3靶点，会导致在自身免疫疾病中的运用会产生更高的不良事件发生率。而这也不是绝对的，例如Galapagos/Gilead的JAK1抑制剂filgotinib，由于担心与高剂量药物相关的睾丸毒性，它于2020年8月被FDA否决。目前在POETYK PSO-1试验中Deucravacitinib组的不良反应发生率较低，特别是严重不良事件和导致停药的不良事件，优于安慰剂组。常见的不良反应与JAK1抑制剂类似，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛等。

POETYK PSO-1试验安全性结果

目前Deucravacitinib有可能会成为首个上市用于银屑病的TYK2抑制剂，但其面临的竞争不少，前有已经上市的IL-17、IL-23抗体，后还有在研的IL-17抗体Bimekizumab，以及其他TYK2抑制剂。其他临床在研TYK2抑制剂进展得最快的是辉瑞的PF-06826647，处于II期银屑病试验阶段，另一个JAK1/TYK2抑制剂brepocitinib目前在PS的适应症主推外用制剂，也是目前唯一一个临床在研的TYK2外用制剂。其他处于银屑病I期试验的还有Nimbus/新基的NDI-031407，和Galapagos的GLPG3667，其他还有VTX-958和ESK-001以及诺诚健华的ICP-332。除了辉瑞和Galapagos外，其他都是刚进入JAK抑制剂领域的企业。

尽管对于新一代TYK2特异性抑制剂在银屑病、UC、SLE等适应症的有效性和安全性仍在探索中，但制药行业对于这一靶点的开发兴趣也在加大。