双环肽+反义寡核苷酸 两类新分子将如何碰撞出火花？

今日，Ionis Pharmaceuticals和Bicycle Therapeutics联合宣布，双方达成合作协议，将利用Bicycle公司独有的双环肽技术，扩展Ionis的配体偶联反义（LICA）药物的递送能力。Bicycle利用其双环肽技术平台已经发现了与转铁蛋白受体（TfR1）高亲和力结合的候选小分子化合物。使用这一化合物构建的反义寡核苷酸药物可以特异性递送到肌肉组织中，包括心肌，并且有潜力穿越血脑屏障，治疗中枢神经系统疾病。

Ionis公司主要开发反义寡核苷酸（ASO）药物。这些单链DNA分子通过与特定RNA序列的结合，可以导致mRNA的降解，或者改变mRNA的剪接，从而达到在mRNA水平靶向疾病潜在机制，治疗疾病的效果。

该公司的LICA技术平台通过将不同的小分子偶联在ASO上，可以从多方面改进ASO药物的特征，不但让它们可以通过多种方法给药，而且可以送达到人体的不同器官和组织中。

▲Ionis的新一代配体偶联反义技术让ASO药物可以通过多种方法给药，送达到人体的多种器官和组织（图片来源：Ionis公司官网）

Bicycle的双环肽技术通过化学修饰，将由9-15个氨基酸构成的小分子多肽（分子量1.5-2K Da）固定在特定的构象上。它们集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶；其肽类的性质则提供了可调控的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。

▲Bicycle的双环肽技术平台通过化学修饰赋予小分子多肽固定的构象（图片来源：Bicycle公司官网）

Bicycle公司认为，该公司的候选化合物是首批能够以高亲和力与TfR1结合，同时又不影响TfR1自然功能的小分子化合物。这些候选产品能够与多种不同载荷偶联，从而可能治疗多种领域的疾病，包括骨骼肌和心肌，以及中枢神经系统疾病。Bicycle公布目前正在与痴呆症发现基金（Dementia Discovery Fund）合作开发治疗痴呆症的潜在TfR1靶向双环肽疗法。

根据协议，Bicycle将获得4500万美元的前期付款，并有资格获得后续开发、监管和商业化里程碑付款。双方将合作开发通过靶向TfR1的双环肽递送的ASO疗法。