投入已超6000亿美元 神经系统疾病这块“硬骨”要怎么啃？

AD新药获批，质疑仍未停，越来越多的竞争者却涌入其中，这个市场真的迎来火热了？

7月初，葛兰素史克以最高15亿美元的价格与Alector公司达成合作，将开发和商业化2种处于临床阶段的治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病单抗药物AL001和AL101。

6月中旬，艾伯维以最高2.67亿美元价格与致力于寻求治疗遗传神经退行性疾病和罕见疾病新疗法的生物技术公司Caraway Therapeutics达成合作，开发和商业化Caraway一款靶向TMEM175的小分子药物，来治疗帕金森病和其他神经退行性疾病。这一动作，发生在渤健治疗阿尔茨海默病新药Aducanumab（商品名Aduhelm）获FDA批准上市后的第三天。

6月7日，美国FDA打破了自2003年以来无治疗阿尔茨海默病新药上市的困局，加速批准Aducanumab上市，创造了阿尔茨海默病领域历史性时刻。Aducanumab的获批意味着全球首个减轻阿尔茨海默病临床症状的药物诞生，也意味着去除β-淀粉样蛋白（β-amyloid）能带来更好临床结果。

但很显然，很多业内人士并不认同这个结果。而这则备受争议的批准，却使得业界目光再次回到神经系统疾病领域。

根据世界卫生组织发布的A73/5文件定义，神经系统疾病是指中枢和周围神经系统疾病，包括癫痫、头痛症、神经退行性疾病、包括中风在内的心脑血管疾病、神经感染/神经免疫疾患、神经发育疾病以及外伤性脑脊髓损伤。

其中，神经退行性疾病是一种大脑和脊髓的细胞神经元逐渐退化所导致的疾病。这类疾病随着时间的推移而恶化，最终导致神经功能丧失。阿尔茨海默病（AD）、帕金森氏症（PD）、亨丁顿舞蹈症（HD）、多发性硬化症（MS）、肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）等疾病均属于神经退行性疾病。

根据IQVIA人类数据科学研究所报告《展望2025：全球医药支出和使用趋势》显示，肿瘤领域、免疫疾病领域和神经病学领域是未来五年增长的最大贡献者，主要由于新药的不断涌现，预计到2025年肿瘤和免疫疾病领域将达到9%～12%的年复合增长率；而神经病学领域的年复合增长率将达到3-6％，其支出将超过1430亿美元。

在近日举办的第三届全球生物医药前沿技术大会上，IQVIA艾昆纬副总裁、大中华区商务解决方案总经理邵文斌说出了这样一组排名：目前全球研发管线热点领域抗肿瘤药物为首，神经学已位居第二位。

IQVIA 执行董事 Murray Aitken也曾说：“自2013年以来，肿瘤领域年增长率一直为两位数，2025 年的预测只是肿瘤领域长期表现的延伸。但有一个可能不太受关注的领域在增长，那就是神经病学。阿尔茨海默病、帕金森氏症和罕见疾病的新疗法可能在未来几年会引发重大支出激增。”

相比几乎每家国际药企都会布局的肿瘤学领域，面对神经系统疾病领域，国际药企又会是怎样的布局呢？

01 罗氏依旧执着，辉瑞选择放弃

6月初，美国《制药经理人》杂志第六期发布，2021年全球制药企业50强名单也随之公布。罗氏以2020年474.92亿美元的处方药销售额成绩夺得第一。诺华、艾伯维、强生、百时美施贵宝、默沙东、赛诺菲、辉瑞、葛兰素史克和武田位居前10。

相比肿瘤学领域的争先恐后，国际药企对于神经系统疾病领域却展现出“两极分化”的状态：罗氏、强生等公司多年持续投入，而辉瑞却最终选择放弃。

根据各大国际药企官网显示，在神经系统疾病领域，罗氏以16条管线数量位居10大药企第一。其管线涉及阿尔茨海默病、神经肌肉疾病、神经发育障碍、自闭症谱系障碍、帕金森病、多发性硬化症、亨廷顿氏舞蹈症、天使综合征等疾病。布局管线之多，布局适应证之广可见罗氏在神经系统疾病领域的决心。

在罗氏神经系统疾病管线中进展最快的是治疗阿尔茨海默病的药物Gantenerumab (RG1450)。Gantenerumab是一款单抗，与获批的Aducanumab目标一样，都是旨在清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块。Gantenerumab命运坎坷程度一点不亚于Aducanumab。从2010年开始临床试验，到2014年宣布试验失败，到2017年再启临床试验，再到2020年宣布失败，最后到2021年6月宣布可以改善一部分阿尔茨海默病患者病情。Gantenerumab成了一款罗氏无法放弃的药。除Gantenerumab外，罗氏管线中还有3款与阿尔茨海默病治疗相关的药物。

2020年，罗氏在神经系统疾病领域的收入约为349.74亿元。同样，罗氏2020年在研发领域的投入也是大手笔，以约921亿元位居全球第一。在阿尔茨海默病领域，即使一直面临着挫折，但罗氏还是在尝试一系列有可能解决的办法。2021年罗氏与量子计算初创公司剑桥量子计算公司(CQC)合作，打算用CQC的专门算法研究治疗阿尔茨海默病和其他疾病的新疗法。

除了罗氏外，2021年全球前10大国际药企中，诺华、艾伯维、强生、百时美施贵宝、默沙东、赛诺菲、葛兰素史克和武田在神经系统疾病领域均有布局，而辉瑞却放弃了自主研发这条路。

2018年初，辉瑞逐步暂停了神经科学领域的研发项目，包括针对阿尔茨海默病、帕金森病和癫痫等项目。在放弃自主研发神经科学领域的项目6个月后，辉瑞旗下投资公司Pfizer Ventures（辉瑞风险投资）计划投资6亿美元给新兴生物技术公司。其中，现有资金（1.5亿美元）的约25%会投资于新兴成长型神经科学公司。2018年10月，辉瑞和贝恩资本（Bain Capital）合作推出了专注于开发治疗中枢神经系统疾病疗法公司Cerevel Therapeutics。

不论是罗氏的多年执着，还是辉瑞放弃自主研发转而投资其他公司，都显示出国际药企面对神经系统疾病领域时的“进退两难”。

相比部分靶点清晰、机制清晰、治疗方法多样的肿瘤领域，神经系统疾病领域的部分疾病发病机理并不清晰，且患者从患病到发病时间长、难以诊断，这些都导致所有药企无处下手，只能通过不断尝试来验证猜想，而一些疾病试验观察时间长，耗时耗力，投入成本巨大。但若所有药企都因此而放弃，此前的投入不仅将付之东流，这些疾病还将一直困扰着人类。

世界卫生组织的数据显示，神经系统疾病是全球人类致残的主要原因。在过去 30 年里，神经系统疾病所致死亡绝对人数增长了39%。痴呆症（阿尔茨海默症是60%-70%成因）是全世界第五大死因。

所幸国际药企还是选择了接受挑战，虽然小心翼翼，但还是继续前行。

02 阿尔茨海默病成必选，多发性硬化症突围

神经系统疾病中，10大药企在适应证选择上较为相似。没有一家公司不曾向阿尔茨海默病发起挑战。不过，截止目前没有一家公司挑战成功。

2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumabIII期临床试验失败；

2014年，罗氏宣告gantenerumab的III期临床试验失败；

2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点；

2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。

2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂剂atabecestat II/III期临床试验。

……

美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔兹海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超300种，失败率超99%。而渤健的Aducanumab获批，让全球药企和资本再拾信心，继续选择向阿尔茨海默病发起挑战。

而Zion Market Research报告显示，预计到2024年全球阿尔茨海默病药物市场将达到56.6亿美元。

国内药企中恒瑞医药、长春高新等公司也加入了这场挑战中。今年3月10日，恒瑞医药Aβ抗体SHR-1707的临床试验申请获得NMPA的默示许可，用于治疗阿尔茨海默病。SHR-1707 的相关项目累计已投入研发费用约为4095 万元。

6月23日，长春高新子公司金赛药业收购北京新源长青51%股权。北京新源长青是一家聚焦在神经退行性疾病蛋白质生物标记物测试领域的公司，目前正在进行两种不同技术路线的阿尔茨海默病标志物检测辅助诊断的试剂盒开发。

除阿尔茨海默病外，多发性硬化症成另一国际药企都参与布局的赛道。

图 | 全球10大药企神经系统疾病布局（E药经理人根据公开报道整理）

相比于阿尔茨海默病，作为一种罕见病，多发性硬化症则很少被大众所知。多发性硬化症是一种脱髓鞘性神经病变，患者脑或脊髓中的髓鞘受到破坏，神经系统的信号转导受损，导致一系列可能发生的症状，会影响患者的活动、心智、甚至精神状态。

患者像一个“木偶人”，可能出现单侧视力受损、肌肉无力、感觉迟钝或协调障碍等症状。与阿尔茨海默病一样，多发性硬化症的成因也依旧不明，导致目前尚无根治的方法。根据病程，多发性硬化症可分为复发-缓解型（R-R）、继发进展型（SP）、原发进展型（PP）、进展复发型（PR）。根据多发性硬化国际联合会（MSIF）发布的数据，目前全球超过280万人罹患此病。根据弗若斯特沙利文公司的分析数据，全球多发性硬化症市场规模2018年达到230亿美元，并预计到2030年达到489亿美元。

在罗氏、诺华、艾伯维、赛诺菲等公司的管线中，有多条涉及多发性硬化症的候选产品。

当前全球获批适应证为多发性硬化症的药物近15个，如干扰素、醋酸格列默、芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯、那他珠单抗、阿伦单抗、奥瑞珠单抗、米托蒽醌等。不过这些药物多为减缓病情发展，并不能治愈此病。

其中，重磅药物芬戈莫德和西尼莫德均来自诺华的研发。芬戈莫德是一款S1PR调节剂，2010年09月率先美国获批用于复发缓解型（RRMS）多发性硬化症患者。自上市后，芬戈莫德的销售一直在增加，2018年销售额达到33.41亿美元，成为一款销售额仅次于Tecfidera的重磅炸弹。不过近年其销售天花板逐步显现，销售额增速趋缓。

西尼莫德是一款由诺华研发的鞘氨醇-1-磷酸受体（SIPR）调节剂。2019年3月获FDA批准上市，口服片剂，用于治疗复发型多发性硬化症成人患者的治疗，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发进展型多发性硬化症。

罗氏的Ocrevus（奥瑞珠单抗）由基因泰克开发，是一种人源化IgG1型单抗。这是一款里程碑式药物，开启了一个多发性硬化症治疗新时代。2017年3月该药获FDA批注上市，适应证为复发或原发进行性多发性硬化症。由于其依从性和患者临床收益大幅增加，市场份额也在迅速扩大。

国内和黄医药、诺诚健华、百奥泰等公司也在布局针对多发性硬化症的创新药。

和黄医药的HMPL-523是一种选择性脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，有潜力成为全球首创的靶向脾酪氨酸激酶（Syk）的口服抑制剂。其临床主要针对B细胞淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤、风湿性关节炎，红斑狼疮和多发性硬化、和特发性血小板减少性紫癜等。目前，HMPL-523治疗惰性非霍奇金淋巴瘤的I/Ib期研究正在进行中。

2021年4月，诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）的临床研究用新药（IND）审评已获国家药品监督管理局（NMPA）批准，允许开展临床II期研究。

BAT4306F是白奥泰研发的新一代糖链修饰的ADCC增强型抗CD20单抗，其首先开发的临床适应证为复发/难治CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤，多发性硬化症也被纳入其适应证选择中。目前正在进行治疗复发/难治CD20阳性B细胞性非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验。

此外，帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症和肌肉萎缩性侧索硬化症等适应证也是国际药企布局的赛道。

03 基因治疗、AI …一切皆有可能

多数神经系统疾病相较于恶性肿瘤其疾病进程更为缓慢，留给全球科研人员攻克的时间也更多。但病因成谜、机理不清、难以诊治等问题让多种神经系统疾病成为研发中的“死亡谷”。

没有“标准答案”的情况下，国际药企选择尽可能多的尝试。

除了前文中所提到的，罗氏开始尝试用量子计算来解决阿尔茨海默病的方法外，基因治疗、AI等新兴技术也都被拿来用在了神经系统疾病领域里。

近几年，细胞与基因治疗多款产品的上市让诺华稳坐全球第二宝座。基于技术优势，诺华选择基因治疗来攻克多种神经系统疾病，同时也因为部分罕见病与基因有关。在诺华9条关于神经系统疾病的管线中，有两个使用基因疗法的产品，分别为AVXS-101和AVXS-201。

AVXS-101是一款针对脊髓性肌萎缩症（SMA）基因治疗药物，2019年获FDA批准上市，商品名为Zolgensma，适用于具有影响SMN1基因的遗传突变的患者。与其适应证相比，Zolgensma的出名在于其价格。212.5 万美元的标价使之成为全球最贵药物。

2018年4月，诺华以87亿美元的价格收购基因疗法公司AveXis。即使当时这笔交易溢价88%，但对于诺华来说依旧十分值得。因为通过收购AveXis，诺华不仅拥有了全球最贵药物AVXS-101，还获得AveXis的其他一些即将提交IND的基因治疗产品，包括AVSX-201。

AVSX-201是一种甲基 CpG 结合蛋白 2 (MECP2) 基因替代疗法，用于治疗Rett综合征。Rett综合征是一种神经系统疾病，会严重影响儿童精神运动发育，发病率为1/10000-1/15000。此前因动物实验数据完整性和数据质量等问题，诺华选择延迟AVSX-201的IND申请。预计该申请将延迟到2023年。

随着数据的增加和学习能力的提高，AI越来越多被用在药物研发过程中，当然针对神经系统疾病领域的药物研发也在其中。

2020年10月，罗氏与AI改进基因疗法技术的公司Dyno Therapeutics达成合作许可协议，应用Dyno的CapsidMap™平台为罗氏和Spark Therapeutics（罗氏子公司）的产品组合开发下一代腺相关病毒载体，用于中枢神经系统疾病的基因治疗和肝脏导向治疗。

今年7月初，礼来7.19亿美元与人工智能驱动初创公司Verge Genomics达成合作，以研究和开发治疗ALS的新疗法。目前，Verge已经有三个ALS的临床前候选药物在研发筹备中。

除了国际药企紧盯的药物研发外，脑机接口(BCI) 设备也成为治疗神经系统疾病的重要突破方向。

2020年8月，马斯克与三只小猪脑机接口的现场秀，让大众知道了脑机接口的新进展和魅力。

2021年4月，一款名叫IpsiHand的上肢康复系统设备获得FDA的上市批准，用于 18 岁及以上接受中风康复的患者，以促进肌肉再教育并维持或增加范围运动。这是全球首个获得 FDA 授权的用于机器人康复的脑机接口设备。

国内强脑科技(BrainCo)、脑陆科技、NeuraMatrix等新兴技术公司也开始在此赛道布局。

中国科学院上海微系统与信息技术研究所副所长、研究员陶虎认为，脑机接口是下一个生命科学和信息技术交叉融合（BTIT）的主战场。作为一个系统工程，脑机接口包括软硬多个组件，涉及微电子、神经科学、材料学、机器人、临床医学等多个学科。“在高端科技中，脑机接口是中国最有可能迎头赶上甚至‘直线超车’的领域之一。“陶虎在文章中写道。