基因治疗产业发展还面临哪些挑战？

随着近年来Luxturna、Zolgensma、Zynteglo等疗法的不断获批上市，基因治疗正逐渐走向人们的视野并引起市场越来越多的关注。据EvaluatePharma和BCG分析，全球基因治疗市场预计2024年可达到140亿美元，同时全球基因治疗临床试验规模也在持续扩大。不过，随着基因治疗产品逐渐从实验室、从临床走向市场，相关的技术端、产业端、临床端及支付端的问题也逐渐凸显，成为制约创新技术发展的困境。基于此，本文就以上几个方面对基因治疗产业发展部分代表性问题进行分析和展望，以供参考。

基因治疗产业链中上游主要包括相关原辅料、试剂耗材、设备的供应、细胞培养等，中下游则主要包括产品的研发及临床应用。就我国基因治疗行业而言，目前尚未形成完善的产业链，技术端创新能力相较国外不足的同时相关产业化重要材料及设备卡脖子现象严重，同时规模化生产能力欠缺，而临床应用端目前也尚处于早期阶段。

图片来源：头豹研究院

具体而言：

一、技术端：基础研究不够透彻，安全性、有效性有待验证

目前大多数基因治疗的策略都是使用改造过的病毒作为递送载体，例如Luxturna是由腺相关病毒（AAV）搭载的针对视网膜类疾病的基因疗法，Zolgensma为搭载SMN1基因的基于AAV9型载体的基因疗法，但病毒基于自身的特性而不可避免地带来2个安全性问题：1）随机整合或激活原癌基因导致异常的细胞增殖；2）自身的免疫原性引起机体免疫反应。目前常用的AAV载体在安全隐患和免疫原性方面较之其他病毒载体已大大降低，但进一步改进载体设计、提高安全性和对外源基因的控制，对基因治疗的发展非常重要。

同时值得注意的是，AAV载体的基因组无法整合进人基因组，因此递送的治疗性基因可能会随着细胞的分裂、死亡或其他原因被稀释，致使疗效无法持久。这一耐久性问题有望通过体内基因编辑技术实现。目前，Editas、Intellia、CRISPR等全球基因治疗头部企业正在开展相关的研究，其中Intellia的CRISPR体内基因编辑疗法NTLA-2001近期在治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）疾病的一期临床研究中展现出积极疗效。

此外，对于基因编辑技术，其脱靶效应带来的非特异性切割、编辑风险也是目前科研中的一大难题，对于此，基于深度测序技术对脱靶效应进行预测是方向之一。

二、产业端：大规模产业化壁垒高

1）技术壁垒：基因治疗最核心的技术之一即为质粒和病毒载体等递送工具，其质量将大大影响治疗效果以及安全性，而该部分技术壁垒较高。目前全球仅有Oxford、BioMedica等几家企业具有病毒载体制备的核心技术和稳定的规模化生产工艺，而当前国内病毒载体市场较小，大多需求集中在IIT和IND，临床样品和商业化生产较少，同时具有病毒载体选择、构建、修饰经验的人才和相关的优质企业均较为缺乏。目前国内大部分生物公司都需要向国外订购病毒载体，耗资大、订购周期长、卡脖子，是我国基因治疗产业发展的一大短板。

2）资金和运营壁垒：基因治疗属于重资产行业，相关的GMP管理体系建设，设施设备等对资本要求很高，前期需要大量的资金投入，许多创新项目由于资金的缺乏而夭折。同时，目前国内在生产设备方面基本被Miltenyi、Octane、GE、Cesca等企业垄断，国产化装备无论在质量还是品牌方面还未形成替代和竞争效应，而质控方面，优质、稳定、质量可控的生产工艺也需要时间和资本的探索和积累。

总体而言，质量可控的规模化的载体生产能力是基因治疗行业发展的重要推动力，也是降低研发成本、获得价格优势的关键之一。未来随着基因治疗趋向分工细化发展，CDMO业务有望迎来大幅增长。目前美国基于较强的产业分工合作意识，病毒载体、临床试验用药、产品大规模生产等多交由相应的CMO/CDMO企业承揽，而国内尚未形成规模化效应，同时专利、技术保密等方面的担忧也使得第三方外包服务商的参与空间有限。

三、临床及支付端：适应症以罕见病为主，定价高昂

基于对基因技术的基础研究尚不够透彻，安全性和有效性还有待验证，基因治疗的主要应用场景为致病基因清晰的单基因遗传病，而其中又以罕见病为主，已获批的基因药物中一半以上为罕见病治疗药物。

不过随着递送系统的不断成熟，目前已经有越来越多的企业将管线从罕见病拓展到常见病。例如湿性年龄相关性黄斑变性，目前Regenxbio的基因疗法RGX-314在针对该病的I/IIa期试验中显示出良好效果；去年2月，Genprex与匹兹堡大学达成协议，将研究对胰腺细胞进行重新编程，治疗1型和2型糖尿病的基因疗法；阿尔茨海默病方面，Lexeo正在开发基于APOE4基因的相关疗法。

基因疗法在临床应用和商业化中遇到的另一大难题是其高昂的价格带来的支付困境。基因治疗具有患者群体小、前期成本高等特点，因此定价往往较高，此前Zolgensma 212.5万美元/疗程的天价便引发了行业的激烈争论。不过基因治疗有着其他疗法不可替代的优势：精准靶向、一次性治疗永久治愈潜力，有望从根本上治愈一些现有的常规疗法不能解决的疾病，且就部分疾病而言基因治疗更具长期性价比。

同时，近年来企业和政府也在基因疗法的支付方式上进行了积极探索，例如Anthem等公司采取分期付款的方式覆盖Spinraza（12.5万美元/针）、Zolgensma等药物，LentiGlobin (177万美元/疗程)则仅需要在治疗有效地情况下每年付款35.4万美元(5年分期)。

小结

虽然目前基因治疗产业尚处于发展前期，各方面都还不够完善，但随着未来适应症的不断拓展、基于人群扩大带来的市场的不断拓宽、技术成熟带来的成本下降以及医保支付的不断提升等，基因治疗价格将会逐步下降惠及更多患者，治疗潜力也将不断释放，成为未来经济增长的巨大动力。