赛诺菲、君实生物等纷纷切入 mRNA技术的下一个突破在哪里？

7月以来，康泰生物、天境生物、君实生物等陆续宣布与其它公司达成不同类型的合作，以开发基于mRNA技术的创新药物、疫苗。而在6月底，赛诺菲（Sanofi）也宣布计划每年投资约4亿欧元，以建立首个mRNA疫苗卓越中心，加速新一代mRNA疫苗的端到端研发与交付。这一系列动态再次引起了行业对mRNA技术的广泛关注。

随着全球多款mRNA新冠疫苗接连取得突破性进展，mRNA技术正在被越来越多的人看好，《麻省理工科技评论》更是将mRNA疫苗评选为2021年“全球十大突破性技术”之首。那么，mRNA技术究竟是什么？它在医学领域有哪些潜力？目前全球和中国有哪些公司正在研究这一技术？本文将带领读者一探究竟。

“mRNA时代”开启

mRNA的中文翻译是信使RNA，它在细胞里扮演着“邮递员”的角色——能将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。然而，mRNA不如DNA和蛋白质稳定，很容易被降解。即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内，它也会引起一系列免疫反应，就像是身体在对抗病毒入侵一般。这些问题曾让mRNA在疗法开发上不被人看好。

2005年，宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó教授与同事Drew Weissman教授一起做出了一个突破性的发现——mRNA之所以能引起免疫反应，其关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果将其核苷部分进行简单的修饰，产生“假尿嘧啶”，就能逃脱免疫系统的监控。自此，RNA疗法的大幕正式拉开。

2010年，科学家们已经能够利用经过修饰的mRNA，把成人细胞变成了胚胎样干细胞。如果这项工具稳定可靠，也许科学家们能用mRNA来合成任意一种想要的蛋白，并对人体进行潜在的治疗。这项技术也为mRNA疗法铺开了广阔的应用前景。例如，在小鼠心脏部位直接注射编码VEGF的mRNA，能够修复心脏病留下的组织损伤。

除了规避免疫反应这一安全隐患外，近年来mRNA技术领域在科学层面还突破了许多技术层面的问题。比如，对于小分子药物来说，其药物用量经过了人体试验的反复确认，但多少mRNA才能产生合适水平的蛋白？研究人员利用机器学习的方法，探索不同mRNA序列对蛋白的产量能产生怎样的影响，并最终实现对蛋白产能进行量级上的调控。

▲LNP携带的mRNA疫苗进入细胞，并且释放mRNA指导蛋白合成的示意图（图片来源：参考资料[5]）

再比如在mRNA疫苗的开发中，由于mRNA会被体内的酶迅速降解，而且mRNA分子没法轻易穿过细胞膜进入细胞内部，这些障碍曾是mRNA技术开发的一大难点。为此，研究人员革新了脂质纳米颗粒（LNP）递送技术来保护mRNA，帮助它们进入人体细胞，并协助mRNA指导细胞生成病毒蛋白。

这些科学进展让行业对mRNA疗法寄予厚望。因为mRNA在医学领域的潜力不容忽视，利用它可以用来开发传染病疫苗、组织再生疗法、抗肿瘤疫苗/新药等。

疫苗领域已迎重大科学突破

目前，mRNA技术已在新冠疫苗领域取得极大进展，全球已有上亿人接种了基于mRNA技术开发的新冠疫苗。mRNA疫苗的作用原理在于，这种遗传物质能够让人体中的细胞生成新冠病毒蛋白，从而激发免疫系统产生针对新冠病毒的免疫反应，以预防未来可能发生的感染。

2020年12月，辉瑞（Pfizer）/BioNTech公司开发的BNT162b2和Moderna公司开发的mRNA-1273，先后获得FDA授予的紧急使用授权（EUA）。这两款疫苗也代表了mRNA疫苗技术首次在广泛人群中的使用。值得一提的是，BNT162b2在大中华地区由复星医药和BioNTech公司共同负责开发和商业化，它已分别于2021年1月和2月在中国香港获紧急使用认可，及在中国澳门获特别许可进口批准。

此外，CureVac公司无化学修饰的mRNA新冠疫苗CVnCoV，目前正处于2b/3期临床试验阶段。Arcturus公司的mRNA新冠疫苗ARCT-021，也已在1/2期临床试验中获得积极结果。

新冠疫苗之外，癌症疫苗是mRNA另一个激动人心的研究方向。个体化癌症疫苗的开发是基于人体对癌症抗原的免疫反应。癌症患者的肿瘤细胞因为发生基因突变，在细胞中表达了在健康组织中不存在的新抗原。通过发现肿瘤中的新抗原，并将它们制备成疫苗注射到患者体内，就有望激发患者对肿瘤产生特异性免疫反应。目前，由Moderna公司、BioNTech公司及CureVac公司等开发的mRNA癌症疫苗，是该领域进展较快的产品。

例如，Moderna公司开发的个体化癌症疫苗mRNA-4157，已在早期临床试验中获得积极结果。它与抗PD-1抗体Keytruda联用在治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者中，达到50%的总缓解率（ORR）和9.8个月的中位无进展生存期（mPFS）。目前，mRNA-4157和Keytruda辅助治疗高危黑色素瘤的2期研究（KEYNOTE-942）正在美国多个中心进行中。

再比如，来自BioNTech公司与罗氏（Roche）合作开发的iNeST疫苗BNT122（RO7198457），在86%的局部晚期或转移性实体瘤患者中激发新抗原特异性T细胞反应。在接受至少一次肿瘤评估的26名患者中，1名携带肝转移瘤的胃癌患者获得确认完全缓解，有12名患者疾病稳定。目前，BNT122已经进入2期临床阶段，与Keytruda联用一线治疗晚期黑色素瘤患者。

此外，来自CureVac公司用于黑色素瘤等适应症的癌症疫苗CV8102、用于非小细胞肺癌适应症的癌症疫苗CV9202均已进入临床阶段。

mRNA疗法开发在中国

随着mRNA疫苗在新冠和癌症治疗领域逐渐取得新突破，来自中国的生物医药公司也纷纷将目光投向mRNA领域。目前，中国已有多家公司正在研发相关mRNA疗法。

斯微生物：成立于2016年，正在打造其mRNA药物平台和产品管线，包括mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等。其中，该公司在研管线中的第一个产品SM-Neo-Vac-1，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。

嘉晨西海：成立于2019年，是一家专注于自复制和常规mRNA新药和疫苗开发的创新药研发新锐。目前，嘉晨西海的管线涵盖肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病和医学美容等。其中，肿瘤免疫和传染病疫苗项目正快速进入临床试验阶段。

艾博生物：成立于2019年初，致力于开发创新mRNA药物和传染病疫苗。目前，艾博生物已在肿瘤免疫、传染病防治、各种由于蛋白表达或功能缺失引起的疾病、通用型及个性化肿瘤疫苗等领域建立丰富的产品管线。其中，艾博生物参与研发的新冠mRNA疫苗已在中国进入3期临床试验阶段。

近邻生物：成立于2020年3月，专注于mRNA药物的研发，研究领域涵盖传染性疾病、肿瘤和蛋白质增强等。该公司针对mRNA递送问题，设计了具有“协同”作⽤的新型复合脂质纳米粒载体，从而强化了脂质体mRNA药物的临床安全性特征。

丽凡达生物：成立于2019年，致力于推动中国mRNA传染病疫苗及mRNA产品的研究和产业化。该公司拥有自主mRNA生产和药物递送平台，主要聚焦传染病疫苗、肿瘤、肝脏疾病、罕见病等创新型生物药的开发。2021年3月，丽凡达生物研制的mRNA新冠疫苗已在中国获批临床。

除此之外，中国还有多家公司正在研发mRNA疗法。限于篇幅有限，本文不再一一介绍。总体而言，这些公司大部分是近几年成立的新锐，管线上的在研产品也大多处于早期开发阶段。

吸引包括中国在内的全球生物医药公司相继投身这一领域的，正是mRNA在医学领域的潜在价值。利用其指导蛋白合成的特殊能力，有望开发出全新的医学平台和产品。而这一平台的潜力，目前已在新冠疫苗的开发上得到验证。不过作为一种新兴技术，使用mRNA作为疗法/疫苗仍然面临诸多挑战。未来这项技术能否为人类带来更多突破性的成果，我们拭目以待。