AD疗法获批后续：渤健公布更多数据；专家热议该如何使用

在今天的阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer’s Association International Conference, AAIC-2021）上，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）公布了其阿尔茨海默病抗体疗法Aduhelm（aducanumab）的最新数据。与此同时，多组不同的专家在权威期刊上就这一疗法的使用策略发表了意见。在今天的这篇文章中，我们将汇总这些信息，与读者朋友们分享。

渤健更新了哪些信息？

在一篇壁报（Poster Presentation）中，研究人员分析了aducanumab引发的大脑淀粉样蛋白（Aβ）沉积的减少，下游阿尔茨海默病（AD）病理学生物标志物的变化与临床认知能力下降减缓之间的关系。

在PRIME、EMERGE和ENGAGE三项临床试验中，在群体水平上的分析显示，通过PET扫描检测的Aβ沉积减少，与使用CDR-SB检测的临床症状下降的缓解，在不同试验的不同剂量组中都存在正相关的关系（除了ENGAGE试验的高剂量组）。

此外，在EMERGE临床试验中，大脑Aβ沉积更大幅度的减少，与脑脊液（CSF）中tau蛋白和其它与神经变性相关的生物标志物更大幅度的减少相关，并且与临床终点的下降速度减缓相关。不过在ENGAGE试验中这些相关性不明显。

第三项分析发现，在PRIME、EMERGE和ENGAGE临床试验中，大脑Aβ沉积水平降低到淀粉样蛋白检测阴性的阈值以下的患者，临床终点下降的幅度更小。

新闻稿指出，综合来看，这些结果与aducanumab的假设作用机制一致，支持aducanumab激发的AD病理生理学生物标志物的变化与临床终点下降的缓解相关。

在其它的壁报中，对EMERGE临床试验的进一步分析显示，高剂量aducanumab治疗对分别用于评估患者认知、功能和行为的预定指标产生一致的效果，这一试验同时达到了主要、次要和三级临床终点。在根据ApoE ε4状态，基线疾病级别等6个不同因子分成的13个患者亚群中，aducanumab导致剂量依赖性Aβ沉积水平的降低。对抗体疗法产生的主要副作用淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的评估显示，76%接受aducanumab治疗的患者的ARIA没有显示出临床症状，大部分ARIA的放射学严重程度为轻度或中度，并且是暂时的。

这款疗法建议如何使用？

在aducanumab获得美国FDA批准用于治疗AD之后，医生们需要知道如何合理使用这一新的治疗选择。在AAIC会议上，6位AD领域专家组成的小组发布了他们对aducanumab使用的建议。这一建议同时在The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease上发布。

建议一：什么样的人可以治疗?

由于aducanumab的关键性临床试验是在由于AD出现早期认知障碍或者早期AD失智症患者中进行，而且这些患者通过PET扫描确认大脑中存在淀粉样蛋白沉积，因此专家小组建议aducanumab的使用应该局限在这一疗法的效果和安全性已经得到研究的同类患者群体中。

建议二：起始剂量和最高使用剂量

专家小组的推荐是，aducanumab的起始剂量应为1 mg/kg，然后逐渐增加，直至增加到10 mg/kg的目标剂量。在剂量滴定的过程中，医生在每次用药后应该询问患者是否出现任何与ARIA相关的症状。

▲Aducanumab的剂量滴定建议（图片来源：参考资料[4]）

建议三：潜在风险及处理

Aducanumab疗法最常见的副作用为ARIA。 在高剂量治疗组中，ARIA出现的比例为35.2%，安慰剂组这一数值为2.7％。在APOE ε4等位基因携带者中更为常见。专家小组推荐在开始治疗之前，剂量滴定过程中，以及接受最高剂量aducanumab输注后进行MRI检测。如果患者出现头痛、呕吐/恶心、眩晕等可能表示ARIA的症状后，应该立即进行MRI检查。如果ARIA导致临床症状出现，或者ARIA的放射学程度为中度或严重，应该暂停治疗。如果ARIA导致患者出现严重临床症状（例如癫痫发作、中风等），应终止治疗。

▲对aducanumab治疗的风险评估和处理流程图（图片来源：参考资料[4]）

建议四：何时终止治疗

在因为副作用而终止治疗之外，专家小组也对由于其它原因终止治疗提出了建议。专家们指出，停止治疗的时机和策略目前尚没有进行过研究。停止治疗的决定可能受到包括效果不显著、无法遵循治疗方案接受治疗，以及对ARIA的担忧等多种因素的影响。

值得一提的是，专家们指出，aducanumab并没有在中度或重度AD患者中接受过检验，因此如果早期患者在合理接受aducanumab治疗后疾病进展到中度失智症。临床医师应该与患者仔细审视进一步治疗的获益/风险证据。

专家们对使用建议怎么看？

The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease同期发布了多组专家对这一使用建议的点评。

在怎么开始治疗方面，麦吉尔大学（McGill University）的两位专家表示，“使用建议”基于参加3期临床试验的患者特征，对哪些患者能够接受治疗做出了明确的限定。同时，“使用建议”对年龄低于50岁的家族性常染色体显性AD患者和唐氏综合征患者做出了特别的评论，这些患者群体需要独立随机对照试验来决定aducanumab的有效剂量和安全性特征。“基于中风证据”排除患者的建议需要更多细节，因为很多出现症状的早期AD患者非策略性脑区的无症状腔隙性脑梗死（lacunar infarcts）。

阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）的两名专家在评论中表示，“使用建议”推荐aducanumab在真实世界中适用的人群与参加EMERGE和ENGAGE临床试验的人群相同并不令人惊讶。

重要的是，虽然Aduhelm的标签没有明确指出，“使用建议”明确指出适合接受Aduhelm治疗的患者应该呈淀粉样蛋白阳性。这可以通过使用已经获批的淀粉样蛋白成像试剂，由有经验的扫描成像医生判断。或者具有异常的CSF生物标志物水平。评论作者强调，CSF的Aβ1-4和p-tau 181应该都出现异常才能被判定为AD。

在何时停止治疗方面，麦吉尔大学（McGill University）的两位专家表示，“使用建议”在定义何时停止治疗方面做出了一些努力，包括指出ARIA导致严重临床症状，无法达到治疗剂量，以及不能接受临床和大脑成像监控等等。但是“使用建议”的作者没有明确声明当患者达到中度失智症时应该停止治疗。保险公司可能需要这个标准，在下一批使用指南中可能会将中度失智症定义为CDR全球评分（CDR global score）为2，MMSE评分低于19至少两次，以及失去日常生活所需的关键性自主能力。

阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）的两名专家表示，“使用建议”在监控ARIA方面给出重要的意见。需要强调的是，在临床试验参与者中，75%的ARIA没有出现临床症状。在真实世界实践中，这一比例可能更低，因为临床试验参与者特别被询问副作用情况。虽然如此，主治医师应该对副作用保持警惕，如果ARIA出现应该根据“使用建议”的标准暂停治疗或减少用药剂量。在出现严重临床症状时，使用类固醇通常非常有效。

麦吉尔大学（McGill University）的两位专家补充道，这些指南是在缺乏同行评议的关键性3期临床试验论文发布的情况下给出的。因此，当所有数据公布之后，这些建议可能需要修改。

对阿尔茨海默病研发与护理的影响

“使用建议”指出，所有考虑使用aducanumab的患者需要理解它的预期益处是延缓认知和功能衰退的速度，它并不能够改善患者目前的临床状况。

The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease同期发布了多位专家的评论，对aducanumab的批准对阿尔茨海默病研发和护理的影响进行了探讨。

在研发方面，专家文章指出，aducanumab的批准将帮助改变公众对AD的印象。此前，很多人觉得随着衰老而产生的认知能力下降和失智症无法避免，这可能让患者和他们的家人不去寻求诊断和治疗。作者们希望aducanumab获批带来的关注可以帮助教育大众，促进更多患者寻求治疗，以及让更多患者参与临床试验。

Aducanumab获批的另一个积极作用是可能带来对神经退行性疾病研究的更多投入，以及对AD诊断手段的进一步开发。

不过，专家们也担心在短期，aducanumab的批准可能会让正在进行的观察性AD研究和随机临床试验更难于进行。因为患者会希望得到aducanumab的治疗，因而可能退出临床试验，而且目前用于进行临床研究的资源将被转移到用于支持aducanumab的使用。

在对AD的护理方面，专家们指出，aducanumab只是AD治疗和护理中的一部分。目前，大部分AD患者需要综合性的护理，而这方面的专业人员仍然非常匮乏。Aducanumab只能在部分患者中减缓AD临床症状的下降速度，它还不是一个治愈性疗法。在能够改变疾病进程的创新疗法能够被广大患者使用之前，对AD的公共卫生策略起到关键性作用，这包括促进预防、早期发现和准确诊断，综合性护理，以及对护理人员的支持。