PD-1四个适应症已撤回 出海药企PD-1/L1第一张FDA门票谁能拿下

2021年7月23日，有媒体在Clinicaltrials.gov发现康方生物新开展了一项在转移复发鼻咽癌一线治疗的三期研究。

然而早在2021年5月24日，康方生物发布公告称，康方生物与中国生物制药共同开发的PD-1单抗派安普利单抗（AK105）已经向美国食品药品监督管理局（FDA）启动提交生物制品许可申请（BLA），寻求上市获批三线治疗转移性鼻咽癌。康方生物将在RTOR项目（最快的审批路径）下进行上市审评，预计三季度就会获批。

虽然国内仍未获批，康方生物派安普利单抗的海外研发进展较为顺利。2020年10月，派安普利三线治疗转移性鼻咽癌注册性II期临床试验达到主要终点，并获FDA授予快速审批通道资格。

同样在7月23日，Incyte宣布FDA拒绝批准该公司retifanlimab的生物制品许可申请(BLA)。

Retifanlimab是一款静脉注射PD-1抑制剂，申报BLA适应证为用于疾病进展或对铂类化疗不耐受的局部晚期或转移性肛管鳞状细胞癌(SCAC)成人患者。Retifanlimab递交BLA是基于一项开放标签、单臂II期POD1UM-202临床试验数据，共招募了94例受试者。研究的主要终点是独立评估委员会（ICR）按RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括DoR、DCR、PFS、OS、安全性和药动学等。

业界认为Retifanlimab被拒绝单臂II期上市必须完成III期临床研究的原因是ORR数据太差了。Retifanlimab单药治疗的客观缓解率（ORR）为14%，疾病控制率（DCR）为49%。无论PD-L1状态、是否存在肝转移、年龄、HIV+状态如何，均观察到缓解，且缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.5个月。中位无进展生存期（PFS）为2.3个月、中位总生存期（OS）为10.1个月。

这引发了国内行业人士的思考，FDA是否不再批准单臂II期的pd1上市？ 还是，康方生物新开一线鼻咽癌三期，是为了一线鼻咽癌RTOR上市审评做准备？

1992年，《美国联邦法规》增加了药品加速批准上市程序，后续修订成为2012年《食品药品管理局安全与创新法案》的一部分， 允许FDA采用可能预测临床益处的合理替代终点或中间临床终点作为审评依据来加速药物的批准，目的是为无药可治的患者加快提供新药。从此，加速批准上市作为新药研发与审评的加快通道之一，成为FDA批准新药上市的一种特殊途径。

加速批准上市是有条件的，新药获得加速批准上市后需要在后续进行的确证性试验（例如，临床IV期确证试验）中，进一步明确替代终点与临床终点之间的相关性，从而证实药物的临床益处。这意味着药厂必须继续完成一个或多个完整的验证性试验来证实药物的临床效益。如果这些试验没有能够证明预期的疗效，或者药厂严重延期验证性试验，或者根本没有进行验证性试验，FDA都有可能考虑撤回加速批准上市批件。

以抗实体肿瘤药物为例，常用来代替临床终点总体生存期（OS）的替代终点临床指标主要包括：无疾病生存期（DFS）或无事件生存期（EFS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）以及无进展生存期（PFS）或疾病进展时间（TTP）。这些临床试验替代终点都曾经在获得加速批准的抗肿瘤药物中使用过或者已经被FDA认可接受。

近年来在FDA加速批准的新药中，在随机或单臂试验设计中以ORR或CR作为替代终点已经成为最常用的临床指标。这些替代终点指标的使用，大大加速了新药上市。

在2018-2020年FDA药物评价与研究中心（CDER）批准的新药中，通过加速批准上市的新药所占的比例分别为7%（2018年）、19%（2019年）和23%（2020年）。这些数据显示的趋势是越来越多的创新药正在通过加速批准程序获得提前上市。

01 PD-1已有4个适应证撤回

尽管此申报途径最初的目的是针对抗HIV药物，但在过去10年中，约有85％的获得加速批准的药物是抗肿瘤药，目前已经有超过150个肿瘤适应证通过加速批准，包括针对PD-1或PD-L1的抗体和相关的35项适应证。

2015年以来，肿瘤治疗的明星药PD-1/L1抑制剂可谓是加速批准最大的受益者，获得加速批准的PD-1/L1药物占了获得加速批准抗肿瘤药的一半。

然而，通过加速批准上市的PD-1并不总能验证其临床获益，为此FDA卓越肿瘤研究中心（OCE）决定对这些加速批准的适应证进行再评估。

FDA复盘发现，有10种适应证完成FDA所要求的试验后发现，临床结果是阴性，但仍依然上市销售，这就是所谓的“悬而未决的加速上市新药和适应证。

2021年5月，经过密集的专家讨论，关于这10个适应证的去留有了结论，有6个适应证未能获得支持，其中4个已经撤市，另外2个未获支持的适应证也面临撤市风险。这6个适应证从获得加速批准到撤回间隔最长为4年以上，最短不到3年。

10种适应证结果如下：

• T药（Tecentriq）三阴性乳腺癌一线治疗与卡铂耐药尿路上皮癌一线治疗分别以7支持-2反对，10支持-1反对，获得保留建议。先前接受过铂类化疗的转移性尿路上皮癌已撤回。

• K药（Keyturda）卡铂耐药尿路上皮癌一线治疗，曾用索拉菲尼治疗的肝细胞癌二线治疗适应证分别以5支持-3反对，8支持-0反对获得保留建议，而其复发的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌三线治疗适应证以2支持-6反对被建议撤回。

• T药和O药（Opdivo）的接受铂类化疗和至少一种其它治疗方法后疾病恶化的消息报肺癌的二线治疗已撤回。

• O药曾用索拉菲尼治疗的肝细胞癌二线治疗适应证以4支持-5反对未获支持。

• I药（Imfinzi）先前接受过治疗的局部晚期或转移性膀胱癌已撤回。

FDA认为验证性试验结果阴性并不意味着该药真的无效。

无法证明疗效可能和以下因素有关：主要终点的选择、统计效能、分层统计方法、生物标记物的选择、试验设计或无法挑选出最有可能产生疗效的患者等。如果有明确的原因可以解析这些阴性结果，并且相应的适应证仍无药可治，则FDA将与申办者合作，讨论如何继续后续的验证性临床试验。

自加速批准程序创建以来，非随机的单臂试验为抗肿瘤新药的加速批准提供了支持。10项悬而未决的加速审评适应证中有9项采用单臂试验，其终点是缓解率和缓解持续时间，其中有七个显示出10％~20％的缓解率，但是由于缓解持续时间长（有些是多年）并且患者缺乏其他治疗方法，因此获得了加速批准。

过往在细胞毒性药物和靶向药物的单臂试验中观察到的缓解率通常预示着在随后的临床研究中总体存活率会提高。然而PD-1抗体和PD-L1抗体的上市后的临床应用经验中并不总是能观察到同样的结果。因此有人提出质疑，认为根据单臂试验中所观察到的有限的缓解率来加速批准PD-1/L1的上市是不妥的。

例如，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇加速批准用于 PD-L1 阳性的晚期或转移性TNBC患者的一线治疗，在确证性数据为阴性结果下仍得以维持。

02 出海药企PD-1/L1第一张FDA门票之争

近期引起国内争议的抗肿瘤药的CDE新政征求稿，对于国内有出海能力的创新药企，是实际利好的。因为有国际视野的创新药企布局海外市场时，就已经会考虑政策标准最高要求的准则，CDE新政的要求早就在这些创新药企的考虑范围。

实际上如何合理利用目标上市国家的优先审评政策，是各家出海药企的准入部门所必须考量的。

FDA过去出台了多个降低审批障碍的政策，包括加速批准、优先评审、突破性药物体系等，出海药企的不少产品都已经申请了相关的资质，例如获得突破性疗法的有百济神州的泽布替尼、君实的特瑞普利单抗、基石药业的舒格利单抗、荣昌制药RC48-ADC，获得孤儿药的有百济神州的泽布替尼和替雷利珠单抗、君实的特瑞普利单抗、石药集团的NBL-015、亚盛医药的APG115等产品，获得快速审批通道的有亚盛医药的HQP1351、和黄药业的呋喹替尼和索凡替尼、君圣泰HTD1801等。

RTOR（实时肿瘤审评）是FDA下属的肿瘤学卓越中心（OCE）近年在试行的重大创新性肿瘤新药审批新政策。根据FDA网站信息，RTOR仅限于肿瘤和血液病药物，并且临床研究数据显示该药物可以显著改善标准疗法、临床试验设计简单、终点明确。

RTOR试点项目为了简化审评工作量，在一开始就明确不接受仅在美国以外开展的研究以及辅助、新辅助和预防研究，伴随诊断试剂，含有化学、生产和控制配方变更的补充申请以及含有药理学/毒理学数据的补充申请。

如果FDA认为你的药物符合RTOR标准，厂家可以在试验数据输入数据库并锁定后的2~4周向FDA提供关键原始数据和分析。加入 RTOR 项目的企业将由 FDA 逐步指点，批准所需时间大大缩短，快于优先审评，且批准概率很高。

当厂家正式申请时，FDA可能已经评审完毕，从而做到即时批准。

2018年诺华的CDK4/6抑制剂与芳香酶抑制剂组合ribociclib (Kisqali)是RTOR政策的第一个获批药物，主要根据两个不同的III期试验递交两个适应证的申请。2018年4月6日，诺华和FDA开会讨论通过RTOR项目sNDA的可能性；4月24日开始，诺华逐步向FDA递交安全有效性数据、说明书、临床药理等内容；

4~6月期间，FDA要求诺华进一步的提供多个信息数据，在此过程中双方定期每两周进行电话会议沟通；6月28日，诺华将完整的资料全部递交完成。FDA最终批准Kisqali补充申请花了三周时间，总体过程比优先审评预设的PDUFA提前了近6个月。

不同于FDA授予的其他资格，若想进入RTOR项目则需要药企主动申请，目前主要是大型跨国药企敢于去尝试。FDA没有公布进入RTOR试点项目的药物名单，仅能根据公司公告了解到目前已进入RTOR项目，例如Genmab的daratumumab，杨森的apalutamide等。

新药可及性在所有国家都以不同形式存在，这促进了一系列的加速审评的体系的建立。

RTOR项目的试行，让业界觉得药监部门上市审批政策越来越宽松，新药审批政策并不是越宽松越好，如果审批过于宽松可能造成劣币驱逐良币的恶劣后果。上市容易程度不应再是新药项目的核心考虑，容易上市但赚钱将非常困难的新药也难以获得资本市场的支持。

国内出海企业哪家最早拿到FDA的首张门票，是近期业界的关注点。

不同于康方生物采取RTOR项目弯道超车式取巧的申报路径，君实生物采取了“滚动申请”，即在申请新药上市许可时，君实生物将申报文件分批次提交FDA进行审评，这样君实生物无需等待申报文件全部完成后才向FDA提交申请，此举可缩短新药的审评周期，一般申报时长需要约6个月；信达生物则是“正常申请”，通常获批时长需要10个月时间，是三家企业中耗时最长的。