靶向STAT3的药物研发：下一个肿瘤药物的风口

作者： 云天

STAT3是信号传导和转录激活因子（STAT）家族的主要成员，研究证实其对细胞生长的周期、免疫反应具有调控作用，且在多数肿瘤中高表达，并与预后密切相关。因此，许多药物开发人员一直在针对STAT3开发靶向药物，目前已经有多款药物进入临床并取得了良好反响，处于临床前开发中的STAT3抑制剂则更多。由此，靶向STAT3的药物研发也被认为是下一个肿瘤药物的“风口”，备受关注。

一．关于STAT3

从结构来看，STAT3蛋白由770个氨基酸组成，具有TAD、DBD、LD、SH2、NTD、CCD六个结构域。这六个结构域在机能调控上行使着各自的功能，其中TAD内氨基酸残基Y705和S727是磷酸化位点，该磷酸化是STAT3激活的主要途径；DBD用来与特定的DNA序列结合；LD可以连接DBD与SH2结构域；SH2影响STAT3二聚化的形成；NTD影响STAT3二聚体入核与DNA结合；CCD则主要负责招募STAT3与受体结合。这六个结构域中，SH2包含pY、疏水性的pY+1以及pY-X三个结合口袋（图一），是目前药物开发的重点靶向域。

图一 STAT3结构

对于STAT3调节肿瘤的发生与发展，其主要机制包括：a.促进肿瘤干性并促进肿瘤干细胞增殖；b.抗凋，上调Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-2等蛋白；c.促进肿瘤转移，诱导基质金属蛋白酶（如MMP-1、MMP-2、MMP-9）的表达；d.促免疫逃逸：下调促炎细胞因子/趋化因子。（图二）

图二 STAT3相关通路及其功能

二. 靶向STAT3的肿瘤药物开发

鉴于STAT3在肿瘤发生和发展中的关键性作用，靶向STAT3进行药物开发也成为了近二十年来的药物主要研究热点之一。目前已有报道很多化合物具有STAT3相关通路抑制活性，并有多款药物进入临床（图三）。

图三 处于临床阶段STAT3抑制剂

图三所示是目前进入临床研究阶段的多款STAT3抑制剂，包括TTI-101、Napabucasin、DSP-0337等。这些药物在分子结构上可以分为苯并噻吩类、磺酰胺类、黄酮类、醌类、萜类等；在开发来源上有结构修饰、天然药物、老药新用等；在作用机制上包括与STAT3结构域特异性结合、抑制STAT3相关通路、抑制肿瘤干细胞等；在适应症上包括肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、白血病等。这些都足以体现STAT3抑制剂开发的多元化和临床应用的多元化。

三．靶向STAT3药物开发的未来

STAT3靶向药物开发目前已经进入深度开发阶段，虽然还没有相关药物上市，但已经凸显出了巨大的应用前景。

图四 STAT3降解剂（PROTAC）开发

未来，靶向STAT3药物开发将越来越受重视，且会不断引入新的药物开发技术，例如PROTAC技术（图四）。靶向嵌合体技术（PROTAC）是一种蛋白降解技术，STAT3-PROTAC不但可以抑制STAT3功能，还可以直接降解STAT3，在克服肿瘤耐药上具有很大优势。

目前，国内外掀起了一波又一波肿瘤药物开发浪潮，靶向STAT3作为肿瘤药物开发的主要热点之一，受到了越来越大的关注，也促使众多药物研发人员在该领域投入越来越多的精力，相信未来还会有更多优秀的STAT3靶向药物进入临床，造福广大肿瘤患者。