石药集团、天境生物等纷纷看好 Claudin 18.2的开发潜力有多大？

文|医药观澜

近日，Claudin 18.2靶向疗法研究领域迎来多项进展。8月17日晚间，石药集团宣布，其附属公司已将一款抗Claudin 18.2单克隆抗体的大中华区以外独家权利授予给了Flame Biosciences。与此同时，中国药物临床试验登记与信息公示平台公示显示，石药集团也刚启动了一款Claudin 18.2靶向抗体偶联药物（ADC）的临床试验。此外，亘喜生物也于8月16日宣布与明济生物签署一项独家授权协议，开发Claudin 18.2靶向免疫疗法。

这一系列进展再次引起了业界对Claudin 18.2的高度关注。在胃癌等实体瘤免疫疗法开发领域，Claudin 18.2已被视为颇具潜力的靶点之一。公开资料显示，全球范围内尚无靶向Claudin 18.2的疗法获批。那么，Claudin 18.2到底有何独特性？在中国，针对该靶点的研究现状是怎样的呢？

独特的紧密连接分子

Claudins蛋白是紧密连接（tight junction）分子。紧密连接又称闭锁小带，普遍存在于脊椎动物体内各种上皮和内皮细胞，在胃肠道上皮细胞之间的连接部位尤其多见。从结构上来看，紧密连接由一排排蛋白质颗粒组成，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大分子物质难以穿过。紧密连接已被证实是细胞旁通透性的主要决定因素。

在人体的生命活动中，紧密连接起着重要的作用。一方面，紧密连接可以行使"屏障"的功能，对物质的大小和电荷进行选择，进而调控细胞旁途径的物质转运。例如，脑血管内皮细胞可以通过这道屏障，阻止血液与脑细胞外液相混等等。另一方面，紧密连接还可以行使"栅栏"的功能，通过调控顶膜和基底侧膜两个功能区之间的脂质和蛋白等物质的自由弥散，维持细胞的极性。

▲Claudin蛋白的结构（图片来源：参考资料[2]）

从结构上来看，紧密连接是由跨膜蛋白、胞浆蛋白等多种蛋白质组成的复合物，它的稳定需要几种不同蛋白的协调活动来维持，其中Claudin蛋白起主要作用。Claudin蛋白于1998年首次被发现，是一种四次跨膜蛋白。研究发现，Claudins蛋白主要在上皮细胞中表达，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。

已有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。Claudin蛋白已经被发现在多种癌症中异常表达。目前，研究人员已经发现了至少24个Claudin蛋白家族成员，其中Claudin 18有Claudin 18.1和Claudin 18.2两种异构体。

研究发现，在正常生理状态下，Claudin 18.2仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达。但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中，Claudin 18.2却呈现高表达的现象，比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。因此，Claudin 18.2有可能成为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效靶标。

多款候选药在中国迈入临床开发阶段

虽然Claudin 18.2在实体瘤靶向疗法开发领域具有潜力，但是这一领域的研究进展一直比较缓慢。直到2016年，Ganymed公司在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了其Claudin 18.2嵌合抗体zolbetuximab的临床试验结果后，Claudin 18.2这个抗癌分子靶点才引起了业界更广泛地关注。安斯泰来（Astellas）当年立刻以14亿美元收购Ganymed 公司，囊获了zolbetuximab（曾用名：IMAB362）。

全球范围内，目前尚无靶向Claudin 18.2的疗法获批上市，不过已有许多候选疗法正在临床开发阶段，这些药物的类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物以及CAR-T产品。公开资料显示，在中国，也有多款靶向Claudin 18.2的候选药正在开展临床试验，拟开发的适应症主要为Claudin 18.2阳性的胃及胃食管结合部腺癌、胰腺癌等实体瘤。

在靶向Claudin 18.2的单克隆抗体方面，安斯泰来的zolbetuximab研究进度相对较快，目前正在开展国际多中心（含中国）3期临床试验，拟开发适应症为Claudin 18.2阳性和HER2阴性的成人胃和胃食管交界腺癌患者的一线治疗。此外，科济药业的AB011、创胜集团的TST001、奥赛康药业的ASKB589注射液、天广实MIL93等多款靶向Claudin 18.2的单抗也正在中国开展临床研究。篇头提到的石药集团的NBL-015已获美国FDA授予孤儿药资格和临床试验许可，并于今年6月在中国提交了临床试验申请。

与此同时，也有公司在开发靶向Claudin 18.2的双特异性抗体。启愈生物开发的Q-1802是一款靶向Claudin18.2和PD-L1的双特异性抗体，已在美国和中国获批临床试验。天境生物与合作伙伴ABL Bio公司共同开发的TJ-CD4B（又称ABL111）是一款可同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的双特异性抗体，已获FDA批准开展临床研究。此外，安进（Amgen）和百济神州也在中国联合提交了靶向CD3/Claudin 18.2双特异性抗体AMG910的临床试验申请。

Claudin 18.2的治疗潜力也使其成为了研究人员开发抗体偶联药物的选择之一。康诺亚生物和乐普生物合作开发的CMG901是一款包含抗Claudin 18.2特异性抗体、可裂解连接子，以及毒性载荷单甲基澳瑞他汀E（MMAE）的抗体偶联药物，该在研药已在中国和美国获批临床试验。石药集团开发的SYSA1801也是一款将抗Claudin 18.2全人源单克隆抗体与MMAE连接起来生成的抗体偶联药物，该药已在中国获批临床研究，并获FDA授予孤儿药资格。

值得一提的是，研究人员也在CAR-T产品领域探索Claudin 18.2靶点的更多潜力。目前，CAR-T产品在实体瘤方面的应用瓶颈尚有待突破，而Claudin 18.2的一些独特性使得它有潜力成为针对实体瘤的CAR-T疗法的理想靶点。例如，科济药业研发的CT041就是一款人源化抗Claudin 18.2的自体CAR-T细胞注射液，拟开发用于治疗Claudin 18.2表达阳性的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等肿瘤。目前，该产品已在美国和中国获批临床研究，并获FDA授予的孤儿药资格。根据科济药业近日发布的新闻稿，在正在进行的临床试验中，CT041表现出了较好治疗效果及良好的安全性。

除了上述药物，还有一些公司也在开发靶向Claudin 18.2的创新疗法，限于篇幅，本文不再一一介绍。总体而言，大部分Claudin 18.2靶向在研药物还处于早期开发阶段。希望随着研究的进展，这些在研疗法可以取得更多的突破，为晚期实体瘤的免疫治疗打开一扇新门，真正造福病患。