辉瑞22.6亿美元布局 “别吃我”信号通路为何受多家大药企青睐？

今日，辉瑞（Pfizer）和Trillium Therapeutics公司联合宣布，双方已经达成协议，辉瑞将斥资约22.6亿美元，收购Trillium公司，获得其阻断CD47-SIRPα信号通路的两款在研疗法。这是去年吉利德科学（Gilead Sciences）49亿美元收购Forty Seven，以及艾伯维（AbbVie）与天境生物就抗CD47单克隆抗体lemzoparlimab（TJC4）达成研发合作以来，大药企再度布局CD47-SIRPα信号通路。这一信号通路目前已经成为免疫疗法领域的热点之一。今日，药明康德内容团队将与读者介绍这一新兴免疫疗法开发领域。

“别吃我”信号通路——巨噬细胞的免疫检查点

提到免疫检查点蛋白，我们可能都会想到PD-L1/PD-1这一经典信号通路。它在抑制T细胞的适应症免疫反应中起到重要作用。而CD47-SIRPα信号通路的作用与PD-L1/PD-1类似，它也能抑制免疫细胞的反应，不同之处在于它们抑制的是先天免疫系统中的巨噬细胞。CD47像是细胞表面的“别吃我”标签，让巨噬细胞不会吞吃这些细胞。这种蛋白在所有正常细胞表面都有表达，是人体避免巨噬细胞“误伤”健康细胞的机制。

然而，很多肿瘤细胞会通过高度表达CD47，帮助它们跳脱巨噬细胞的吞噬。阻断这条“别吃我”通路，有可能恢复巨噬细胞的抗癌免疫反应。这也让CD47-SIRPα信号通路成为抗癌药物研发的重要靶点。

▲CD47-SIRPα信号通路是让肿瘤逃避先天免疫系统攻击的重要信号通路（图片来源：参考资料[2]）

然而，这一领域的药物开发需要面对两个重要挑战：一是单单阻断“别吃我”信号通路，并不足以消灭肿瘤细胞；二是因为CD47在所有细胞中都有表达，所以阻断CD47-SIRPα信号通路有可能让健康细胞也受到免疫细胞的攻击，导致贫血等严重副作用。那么，辉瑞收购的Trillium公司如何解决这些问题呢？

激活巨噬细胞的同时避免与血红细胞结合

Trillium开发的TTI-622和TTI-621是两款创新CD47阻断疗法。它们是两种融合蛋白，将SIRPα蛋白域与IgG4或IgG1的Fc端融合在一起。Trillium认为，激发巨噬细胞的吞噬作用，不但需要阻断CD47的“别吃我”信号，还要给巨噬细胞提供一个“吃我”的信号，IgG的Fc端通过与巨噬细胞表面的FcγR受体结合，能够提供“吃我”的信号，促进巨噬细胞的抗癌活性。

▲TTI-622和TTI-621在阻断“别吃我”信号的同时提供了“吃我”的信号（图片来源：参考资料[6]）

同时，这两款融合蛋白疗法几乎不和正常的血红细胞结合，从而降低了阻断CD47带来的贫血风险，并且由于它们不会在与肿瘤细胞结合之前就先被血红细胞捕捉到，TTI-622和TTI-621可能只需要更低的剂量就可以达到治疗效果。

▲TTI-622和TTI-621几乎不和血红细胞结合，降低了毒副作用的风险（图片来源：参考资料[2]）

在治疗复发/难治性淋巴瘤患者的1期临床试验中，TI-622作为单药治疗，表现出良好的安全性，并且达到33%的客观缓解率（ORR），包括2名患者获得完全缓解，其中一名缓解持续时间超过114周。TTI-621单药治疗的ORR在18-29%之间。

多款CD47靶向疗法进入临床开发阶段

目前，多家生物医药公司在开发不同类型的CD47靶向疗法，作用机制包括抗CD47单克隆抗体，靶向CD47的融合蛋白，调节CD47/SIRPα蛋白的小分子药物以及靶向CD47信号通路的双特异性抗体。它们用于治疗的癌症类型除了血液癌症以外，还包括多种实体瘤。

▲部分处于临床开发阶段的CD47-SIRPα信号通路靶向疗法（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图，点击可见大图）

在降低阻断CD47-SIRPα信号通路的毒副作用方面，可以看到多种研发策略。一种方法是通过对抗CD47抗体的筛选，找出能够与肿瘤表面CD47结合，但是不与血红细胞结合的单克隆抗体。

此外，有些公司采用了去除Fc蛋白域或让其失活的方法来降低疗法的毒副作用（例如ALX Oncology的evorpacept和Kahr Medical公司的DSP107）。因为以往的研究显示，抗体的Fc端是导致血红细胞凝集或者被巨噬细胞吞噬的主要原因。不过在是否保留Fc蛋白域方面，不同的公司有不一样的选择，不少公司选择保留Fc蛋白域，用其它方法降低毒副作用。这些策略孰优孰劣，仍然需要在临床试验中进行验证。

在增强疗法的抗癌能力方面，多家公司采用了双特异性分子的策略，这些双特异性分子可以是抗体或者与抗体结构相似的融合蛋白。它们一方面可以阻断CD47-SIRPα信号通路，另一方面可以与另一个靶点相结合。这个靶点可以赋予双特异性分子更好的靶向性（例如靶向CD19或CD20），阻断其它免疫检查点蛋白的功能（例如靶向PD-L1/PD-1），或者增强激发免疫系统的能力（例如激活共刺激受体4-1BB）。它们从不同方面提高了CD47靶向疗法的特异性和抗癌活性。